3个阶段的造血期：1.胚叶造血期 2.肝脾造血期及骨髓造血期
血液病常见的临床表现
【掌握】贫血、皮肤黏膜出血、全血细胞减少、白细胞增多的临床表现，诊断及鉴别诊断要点，贫血的发病机制及分类
【熟悉】脾大、淋巴结肿大的临床表现、诊断及鉴别诊断
血液病的常见症状有贫血，出血，发热或感染，肿块，肝、脾、淋巴结肿大，骨痛等。
体格检查：
皮肤粘膜颜色、出血点、结节、黄疸、皮疹、浅表淋巴结、胸骨压痛、肝脾肿大、肢体浮肿
实验室检查 ： 血常规、外周血涂片、骨髓穿刺：MICM
活体组织检查：如淋巴结或骨髓活检对诊断淋巴瘤或恶性血液病的浸润有诊断价值。
出凝血功能检测 、溶血性疾病检查：coombs/抗人球蛋白试验、生化及免疫学检查
器械检查 如超声波、CT、MR对纵膈及腹膜后淋巴瘤的诊断。
放射性核素 应用于红细胞寿命、红细胞破坏部位测定，骨髓显像、淋巴瘤显像等。
一、贫血（anemia）
定义：外周血红细胞容量减少，低于正常下限，不能运输足够的氧至组织而产生的综合征。
标准：血红蛋白成年男性低于120g/L（正常值120～160g/L），成年女性低于110g/L（正常值110～150g/L），妊娠低于100g/L。
贫血的症状
皮肤粘膜苍白。
呼吸循环系统：心悸、气短，心绞痛、贫血性心脏病、心脏杂音。
消化系统：食欲不振、厌食、恶心呕吐、腹泻便秘
生殖系统：无月经、性功能减退
神经精神系统：头痛、头晕、耳鸣、失眠、记忆力衰退、注意力不集中
伴随症状：
黄疸、胆石症—溶血性贫血
指甲扁平、咽下困难—缺铁性贫血
发热、出血—白血病、再障
舌乳头萎缩、四肢麻木—巨幼细胞性贫血
皮疹、关节症状—风湿性疾病
肝脾、淋巴结肿大—淋巴瘤、白血病等
二、出血
由于机体的止血与凝血功能障碍引起的全身性或局限性皮肤黏膜自发性出血、或轻微创伤后出血不止的一组临床表现
皮肤粘膜出血、软组织及内脏出血
病因和机制：血管壁的缺陷；血小板数量或功能异常；凝血功能异常
正常过程：血管破损 → 局部小血管发生反射性收缩 → 血流变慢，以利初期止血 → 在血小板释放的血管收缩素等血清素作用下 → 毛细血管较持久收缩 → 发挥止血作用
血小板异常
血小板在血管损伤处血小板相互粘附、聚集→白色血栓阻塞伤口
血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯酸 → 转化为血栓烷(TXA2) → 促进血小板聚集 → 强烈的血管收缩作用 → 促进局部止血
当血小板数量或功能异常时，均可引起皮肤粘膜出血
凝血功能障碍临床表现
1、皮肤粘膜出血：出血面积大小可分为瘀点、紫癜和瘀斑
小于2mm 瘀点（petechia）
3-5mm 紫癜（purpura）
大于5mm 瘀斑（ecchymosis）
血管壁缺陷或血小板异常所致
2. 软组织及内脏出血
软组织血肿、关节腔出血、腹腔血肿、凝血因子异常多见
三、发热
机体在致热原作用下或体温中枢的功能障碍时
感染的原因
中性粒细胞减少：粒缺可发生严重感染。
细胞免疫缺陷：疾病、抗肿瘤药物或皮质激素引起。
体液免疫缺陷：丙种球蛋白缺乏和低丙种球蛋白血症易发生感染
易感因素：留置静脉导管，卧床和卧床时间，营养不良
细菌G－：最常见， G＋：近年来发生率有所上 升
真菌：糖皮质激素和广谱抗生素的应用，二重感染
病毒：感染部位：皮肤、牙周组织、口咽部、结肠、肛周是常见感染部位。
四、全血细胞减少
指外周血液中3种有形成分（红细胞、白细胞、血小板）减少。它并不是一种疾病，而是多种疾病累及骨髓造血或外周血液成分所致。
病因：
血液病：造血干细胞先天不足或后天受损，病态成分在骨髓中的浸润，严重造血原料不足
血细胞破坏过多
非血液病
机制：骨髓坏死、 噬血性组织细胞增生 ：感染性疾病；；免疫破坏：结缔组织病
单核网状系统破坏：脾功能亢进；；骨髓造血功能暂时抑制：放化疗
- 淋巴结肿大
正常淋巴结直径0.2~0.5厘米，质地软，无压痛，无粘连，不易扪及。
淋巴结肿大：直径超过正常范围，或质地异常而能触及者
浅表淋巴结：颌下、颈部、腋窝、腹股沟，可以扪及
深部淋巴结：纵膈、腹腔，，借助影像学检查
可能局部病变，或全身疾病的一种表现
直径增大，质地改变
炎症：淋巴结炎。淋巴结结核
血液肿瘤：白血病、淋巴瘤
肿瘤转移
风湿性及变态反应性疾病
部位、大小、数目、压痛、硬度、活动性、
检查次序：耳前、耳后、枕部、颌下、颈前、颈后、锁骨上下、腋窝、滑车上、腹股沟、腘窝等
触诊特点
活动度： 好—一般炎症 差、粘连—结核
触痛： 有—炎症 无—淋巴瘤、转移癌
硬度： 石头—转移癌 弹性—淋巴瘤 软—炎症
六、肝脾肿大
如传染性性单核细胞增多症、白血病、淋巴瘤、溶血性贫血等
肝脏绝大部分在右季肋区内
上界:右锁骨中线第五肋间//下界:右肋下通常不被触及
肝肿大：分轻度、中度、重度
病毒性感染 急慢性病毒性肝炎
细菌性感染 急性梗阻化脓性胆管炎 肝脓肿
寄生虫感染 血吸虫病：肺吸虫病。。肝包虫病：阿米巴肝病
疟疾-黑热病-布鲁氏菌病
非感染性：
中毒性肝肿大 药物性肝炎
瘀血性肝肿大 慢性右心功能衰竭
肝硬化
肝肿瘤与肝囊肿 肝癌
结缔组织病
血液病 白血病、 淋巴瘤、溶血性贫血
脾肿大的病因—-感染性
细菌性感染 化脓性球菌感染，
败血症，粟粒型结核，脾脓肿
病毒感染 传单，巨细胞包涵体病，风疹
急性病毒性肝炎，单纯性疱疹
寄生虫感染 急性疟疾，急性血吸虫病
非感染
血液病性脾大
充血性脾肿大
风湿性疾病
代谢性疾病
输血和输血反应
【掌握】
1. 血型与红细胞凝集
2. 红细胞血型(ABO 血型系统、Rh 血型系统)
3. 输血原则、输血基本程序、输血适应证、输血不良反应、输血规范
【熟悉】
1. 输血种类(常用血液成分特性)
2. 输注血液成分的优点、血液保护
问题一：谁可以开输血申请？（权限）
回答：《临床用血申请分级管理规定》具有中级以上专业技术职务任职资格的医师提出申请。
问题二：上级医生已授权，可以申请用血了吗？
回 答：不行，要先填写《输血知情同意书》。
问题三：上级医生已授权，同意书已签好，可以申请用血了吗？
回 答：不行，先开医嘱行“感染八项”。
问题四：上级医生已授权，同意书已签好，免疫学检查标本也抽好送检验科了，现在可以申请用血了吧？
回 答：好的，你可以开始登陆“医生工作站”开申请了。
红细胞成分的输注指征 内科输血（非手术科室）
1) 血红蛋白＞100g/L 和/或红细胞压积＞0.30，可不输注；
2) 血红蛋白60g/L~100g/L 和/或红细胞压积0.18~0.30，根据患者组织缺氧与耗氧情况、心肺代偿功能等情况综合评估考虑是否需输注；
3) 血红蛋白＜60g/L 和/或红细胞压积＜0.18，可输注。
1) Hb＜70g/L；
2) Hb（70~100g）/L的高龄手术患者（＞65岁）、心肺代偿功能不良，血压下降＞20%，心率＞120次/min等情况；
3)手术中失血量＞总血容量的20%时等输注为合理。
血浆成分的输注指征
新鲜冰冻血浆/普通冰冻血浆
适用于各种原因导致的
.多种（不）稳定凝血因子和/或稳定凝血因子和/或抗凝血酶III等缺乏的治疗。通常每次输注剂量为10mL/kg~15mL/kg。
不合理应用:
补充血容量、治疗低蛋白血症，，补充营养、增强免疫力、促进伤口愈合。
常见的输血不良反应类型
（一）非溶血性发热反应（FNHTR）临床最常见
（二）过敏反应（TA） 临床最常见
（三）溶血性反应（HTR）最严重
（四）血小板输注不良反应（PTP、PTR）血液科较常见
非溶血性发热反应（FNHTR）占总输血不良反应的52.1%，指接受输血的患者在输血期间或输血后1-2小时内体温升高1℃或以上，并排除其他可导致体温上升因素的发热反应。
病 因
1.致热原（细菌、蛋白质、药物中的杂质等）：灭菌条件的改善后极其少见
2.免疫反应：国内比较多见。多次接受HLA不相合的白细胞或血小板输注、妊娠或移植，由异体白细胞致敏产生的HLA抗体，再次输血时，发生抗原抗体反应，刺激内源性致热源（细胞因子）的产生和释放，导致NHFTR产生。
诊断试验——白细胞HLA抗体检测，，【预防措施】选择去白红细胞可以预防。
过敏反应（allergic reaction）占总输血不良反应的45%，接受输血的患者在输血后发生的轻重不等的过敏反应，特别是输注血浆蛋白制品后，轻者出现荨麻疹，重者可发生过敏性休克、甚至死亡。
病 因
1.IgA缺乏者（极少）多次输血后产生IgA抗体或同种异性IgA抗体，当再次输入相应IgA时，发生抗原抗体反应，出现严重过敏反应。
2.过敏体质（高水平的血浆IgE抗体）
3.其他蛋白抗体如IgG、 IgE、结合珠蛋白、转铁蛋白、C3、C4等。
诊断试验——血浆IgA含量
溶血性输血反应（HTR）指输入的红细胞在受血者体内发生异常破坏而引起的输血不良反应。
免疫性溶血反应通常指由于血型不合引起的血管内溶血，如ABO血型不合引起的急性溶血性输血反应（AHTR），抗A和抗B抗体为IgM类。
病 因
输注不相容的红细胞制剂，多于输血后立即发生，输入10ml不相容血液即可迅速引发溶血反应。人为差错是其主要原因。
1.重新核对血型、配血试验
患者输血前后的血标本、输入血袋中剩余血、配血试管中的血
2. 直接抗人球蛋白试验（DAT）取输血后的患者红细胞，在溶血时该试验往往为阳性
3.立即取血分离血清，肉眼观察血浆颜色
4.测定血清中的各种成分：患者结合珠蛋白、游离血红蛋白、胆红素
5.取不良反应后第一次尿液：观察颜色，测定尿血红蛋白、含铁血黄素、尿胆原
血小板输注无效（PTR）
定义：受者输注血小板后虽然没有明显的临床出血症状，但血小板上升低于预期值，甚至比输血前还要低。
输血后紫癜（PTP）
定义：由于输血或妊娠，导致产生血小板抗体，破坏供者或自身血小板，出现全身皮肤黏膜出血点和瘀斑的严重的血小板减少症。
实验诊断项目：血常规PLT、骨髓涂片，HPA抗体检测、HLA抗体检测
实验室检查：PLT明显下降，一般＜10 ×109/L，骨髓巨核细胞数正常或增多，血清中检出血小板抗体。
病因：人类白细胞抗原（HLA）和血小板特异性抗原（HPA）的同种免疫。
解决方案：
血小板交叉配型：选择交叉配血试验配合型血小板输注。
贫血概述/总论
（一）概述
1. 血液免疫系统疾病的概念、分类、流行病学及诊治新进展；血液免疫系统疾病的课程系
统、学习目标、学习形式等的介绍。
【掌握】
（1)造血干细胞、各类细胞的名称、造血器官。
（2)各类血细胞的光镜结构特点。
（3)各类白细胞的超微结构特点及功能。
（4)小儿造血特点中的髓外造血的概念。
（5)小儿血象特点中的生理性贫血概念及白细胞的分类。
【熟悉】
（1)各种刺激因子、凝血因子和酶的名称
（2)血细胞发生过程中的形态变化规律。
（3)小儿出生后红细胞数、血红蛋白量及种类、白细胞总数、血小板及血容量的变化。
贫血总论
【掌握】
1. 贫血的定义、按细胞形态学及病因学的分类。
2. 贫血主要的症状、体征和实验室检查方法。
3. 遗传性贫血的分类及重点疾病的发生机制。
4. 小儿贫血定义等基本概念和分类方法（小儿贫血按程度、红细胞形态及病因的分类）。
【熟悉】
1. 各种常见贫血的血液学检查特点。
2. 遗传性贫血重点疾病的临床表现及产前诊断程序。
3. 小儿贫血的临床表现、诊断要点和治疗原则。
4. 贫血的病因诊断。
5. 贫血的治疗
贫血指外周血单位容积内血红蛋臼 (hemoglobin, Hb) 浓度、红细胞 (red blood cell , RBC) 计数和（或）血细胞比容 (h matocrit, HCT) 低于相同 年龄、 性别和同 的正常标准 般认为，在国内平原地区，
成年男性 Hb<120g/L ，RBC<4. 5×10^12 /L,，HCT<42%；
成年女性 Hb<110g/L， RBC<4.0×10^12/L，HCT< 37 %；
孕妇110，儿童偏低110
性别，居住地，海拔，稀释
再生障碍，溶血，失血
（一）一般表现
疲乏 困倦、软弱无力是最早出现的症状 严重时可有低热，体温在 38. 3°C 以下，属于代谢性发热而非感染性 皮肤黏膜苍白是贫血最主要的体征，通常观察甲床、眼结膜，其他部位则受温度及个人肤色的影响
（二）心肺表现
最常见症状是活动后心悸、气促，伴有心率加快、心搏有力、脉压增高 贫血更重时，休息时也可以有症状 最严重时可出现心绞痛、心力衰竭等 原有心肺疾病者症状更重，贫血反过来可 重原有 的疾病症状 查体可发现心脏增大，心尖或 底闻及轻柔的收缩期杂音，双下肢水 心电图显示 ST 段降低、 波平坦或倒置
（三）神经系统
常见症状有头痛、头晕 目眩、耳呜、注意力不集中及嗜睡等 贫血严重时可有晕厥 老年患者可有神志模糊或精神异常 缺乏维生素 B12 会出现肢体麻木 感觉障碍
（四）消化系统
食欲减退、腹胀、恶 等较为常 营养性贫血可见舌乳头萎缩 性贫血可伴黄疽及脾大
（五）泌尿生殖系统
贫血严重可伴轻度蛋白尿、夜尿增多、性欲改变及月经失调等
MCV ，红细胞平均体积； MCH ，平均红细胞血红蛋白浓度
黄疸- 溶血//甲扁平，咽下困难-缺铁//发热–白血病//舌乳头萎缩–巨幼//皮疹关节-风湿//肝脾，淋巴结-肿瘤
贫血的主要临床表现如下。
1.神经系统 头痛、眩晕、萎靡、晕厥、失眠、多梦、耳鸣、眼花、记忆力减退、注意力不集中是贫血常见的症状。其中有些是贫血导致脑组织缺氧所致，有些是急性失血性贫血引起血容量不足或血压降低所致，有些是严重的溶血引起高胆红素血症或高游离血红蛋白血症所致，有些是引起贫血的原发病(如白血病中枢神经系统浸润)所致，甚至可能是贫血并发颅内或眼底出血所致(如再生障碍性贫血)。肢端麻木可由贫血并发的末梢神经炎所致，特别多见于维生素B₁₂缺乏性巨幼细胞贫血。小儿患缺铁性贫血时可哭闹不安、躁动甚至影响智力发育。
2.皮肤黏膜 苍白是贫血时皮肤、黏膜的主要表现，其机制主要是贫血通过神经体液调节引起有效血容量重新分布，为保障重要脏器(如脑、心、肾、肝、肺等)供血，相对次要脏器(如皮肤、黏膜)则供血减少；另外，由于单位容积血液内红细胞和Hb含量减少，也会引起皮肤、黏膜颜色变淡。粗糙、缺少光泽甚至形成溃疡是贫血时皮肤、黏膜的另一类表现，这除了与贫血导致皮肤、黏膜供血减少和营养不足有关外，还可能与贫血的原发病(如叶酸、维生素B₁缺乏、缺铁以及自身免疫病等)有关。溶血性贫血(特别是血管外溶血性贫血)可引起皮肤、黏膜黄染，某些造血系统肿瘤性疾病引起的贫血可并发皮肤损害(如绿色瘤等)。
3.呼吸系统 轻度贫血，由于机体有一定的代偿和适应能力，平静时呼吸次数可能不增加；活动后机体处于低氧和高二氧化碳状态，刺激呼吸中枢，进而引起呼吸加快加深。重度贫血时，即使平静状态也可能有气短甚至端坐呼吸。另外，贫血的并发症和引起贫血的原发病也可能影响呼吸系统，如再生障碍性贫血合并呼吸道感染、白血病性贫血引起呼吸系统浸润、红斑狼疮性贫血并发“狼疮肺”、长期反复输血导致“含铁血黄素肺”等，均可引起相应的肺部症状、体征和X线表现。
4.循环系统 急性失血性贫血时循环系统的主要表现是对低血容量的反应，如外周血管的收缩、心率的加快、主观感觉的心悸等。非失血性贫血由于血容量不低，故循环系统的主要表现是心脏对组织缺氧的反应：轻度贫血时，安静状态下可无明显表现，仅活动后有心悸、心率加快；中、重度贫血时，无论何种状态均可出现心悸和心率加快，且贫血愈重，活动量愈大，心脏负荷愈重，症状愈明显；长期贫血，心脏超负荷工作且供血不足，会导致贫血性心脏病，此时不仅有心率变化，还可有心律失常、心脏结构异常，甚至心功能不全。多次输血导致“血色病”,也会引起心功能不全和心率、心律的改变。某些引起贫血的原发病累及心脏和血管，也会出现相应的改变。
5.消化系统：致消化功能减低、消化不良，出现腹部胀满、食欲减低、大便规律和性状的改变等。长期慢性溶血可合并胆道结石和(或)炎症。缺铁性贫血可有吞咽异物感。钩虫病引起的缺铁性贫血可合并异嗜症。巨幼细胞贫血或恶性贫血可引起舌炎、舌乳头萎缩、牛肉舌、镜面舌等。
6.泌尿系统：肾性贫血在贫血前和贫血同时有原发肾疾病的临床表现。血管外溶血出现胆红素尿和高尿胆原尿；血管内溶血出现游离血红蛋白和含铁血黄素尿，重者甚至可发生游离血红蛋白堵塞肾小管，进而引起少尿、无尿、急性肾衰竭。
7.内分泌系统 孕妇分娩时，因大出血，贫血可导致垂体缺血坏死而发生希恩综合征。长期贫血会影响甲状腺、性腺、肾上腺、胰腺的功能，会改变EPO和胃肠激素的分泌。
8.生殖系统：长期贫血会使睾丸的生精细胞缺血、坏死，进而影响睾酮的分泌，减弱男性特征；对女性，贫血除影响女性激素的分泌外，还可因合并凝血因子及血小板量或质的异常而导致月经过多。
9.血液系统：血细胞量、形态和生化成分上，某些情况下还可合并血浆或血清成分的异常。相应的Hb、血细胞比容减低以及网织红细胞量的改变，其次是有时合并白细胞或血小板量的异常(包括白细胞分类的异常)。血细胞形态的改变包括大、小、正细胞性贫血，以及异形红细胞和异形白细胞、血小板。红细胞生化成分的异常有两方面：一是红细胞内合成较多的2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG),以降低Hb对氧的亲和力，使氧解离曲线右移，组织获得更多的氧；二是因贫血种类不同而异的改变，如红细胞膜、酶、Hb的异常以及某些贫血时并发的白细胞和血小板质的改变。血浆或血清成分的改变多见于浆细胞病性贫血(M蛋白增多及钙、磷水平变化等)、溶血性贫血(游离Hb增高、结合珠蛋白降低、血钾增高、间接或直接胆红素增高等)、合并弥散性血管内凝血的贫血(血浆各类凝血因子、纤溶成分均发生异常)、肝病性贫血和肾性贫血(低蛋白血症和代谢产物累积)等。造血器官的改变主要在骨髓，不同类型的贫血，骨髓有核细胞的多寡(即增生度)不同，不同病因或不同发病机制的贫血，其骨髓粒、红、单核、巨核、淋巴细胞系各阶段的形态、比例、位置、超微结构、组化反应、抗原表达、染色体核型、癌基因重排、过度表达以及体外干祖细胞集落培养等情况可能千差万别；造血系统肿瘤性疾病所致的贫血可能还会合并肝、脾、淋巴结肿大；溶血性贫血可能合并肝或脾大；骨髓纤维化症和脾功能亢进性贫血合并脾大。
1.血常规检查 血常规检查可以确定有无贫血，贫血是否伴白细胞或血小板数量的变化。红细胞参数(MCV、MCH及MCHC)反映红细胞大小及Hb改变，为贫血的病理机制诊断提供相关线索(表
6-2-1)。Hb测定为贫血严重程度的判定提供依据(表6-2-2)。网织红细胞计数间接反映骨髓红系增生(或对贫血的代偿)情况。外周血涂片可观察红细胞、白细胞、血小板数量或形态改变，有否疟原虫和异常细胞等。
2.骨髓检查 包括骨髓细胞涂片分类和骨髓活检。涂片分类反映骨髓细胞的增生程度、细胞成分、比例和形态变化。活检反映骨髓造血组织的结构、增生程度、细胞成分和形态变化。骨髓检查提示贫血时注意造血功能高低及造血组织是否出现肿瘤性改变，是否有坏死、纤维化或大理石变，是否有髓外肿瘤浸润等。依据骨髓检查评价病人造血功能时，必须注意骨髓取样的局限性，一个部位骨髓增生减低或与血常规结果矛盾时，应做多部位骨髓检查。
3.贫血的发病机制检查 包括缺铁性贫血的铁代谢及引起缺铁的原发病检查；巨幼细胞贫血的血清叶酸和维生素B₂水平测定及导致此类造血原料缺乏的原发病检查；失血性贫血的原发病检查；溶血性贫血的红细胞膜、酶、珠蛋白、血红素、自身抗体、同种抗体或PNH克隆等检查；骨髓造血功能衰竭性贫血的造血细胞质异常(如染色体、抗原表达、细胞周期、功能、基因等)、T细胞调控(T细胞亚群及其分泌的因子)、B细胞调控(骨髓细胞自身抗体)检查，以及造血系统肿瘤性疾病和其他系统继发贫血的原发病检查。
分析从采集病史、体格检查和实验室检查获得的有关贫血的临床资料，通常可以查明贫血的发病机制或病因，作出贫血的疾病诊断。
对症：成分输血（长期应去铁），止血，抗感染，支持
2.对因治疗 实乃针对贫血发病机制的治疗。如缺铁性贫血补铁及治疗导致缺铁的原发病；巨幼细胞贫血补充叶酸或维生素B;溶血性贫血采用糖皮质激素或脾切除术；遗传性球形红细胞增多症脾切除有肯定疗效；造血干细胞质异常性贫血采用造血干细胞移植；AA采用抗淋巴/胸腺细胞球蛋白、环孢素及造血正调控因子(如雄激素、G-CSF、GM-CSF或EPO等);ACD及肾性贫血采用EPO;肿瘤性贫血采用化疗或放疗；免疫相关性贫血采用免疫抑制剂；各类继发性贫血治疗原发病等。
出血血管壁（最轻），血小板（常见），凝血异常
出血按面积大小可分瘀点（亦称出血点，直径不超过 2mm ）、紫癫（直径 5mm ）和瘀斑（直径大于 5mm 免疫性血小板减少症 （ITP）//血栓性（TTP）
易感染：留置针，卧床，营养不良//部位：皮肤，牙周，肛肠周
临床血液学检验及常用诊疗技术
【掌握】
1.骨髓穿刺的适应症及禁忌症，骨髓标本采集的注意事项。
2.正常骨髓细胞的组成及各阶段细胞名称。
【熟悉】
1.正常造血细胞的基本形态特征。
2.骨髓报告的分析方法
血细胞的检查：血常规、外周血及骨髓的细胞形态、细胞免疫分型
遗传学及分子生物学检查：染色体及基因的检查
出血及血栓状态的检查：血小板功能、部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、各凝血因子（内源性、外源性）、抗凝因子、纤溶状态
免疫功能检查：T细胞功能（T细胞亚群）、B细胞功能（免疫球蛋白水平、分类及电泳），各种抗体测定，抗人球蛋白试验等等
病理检查：骨髓、淋巴结、结外淋巴器官（脾脏、扁桃体）、脏器
其他：血生化、EPO水平、溶血检测（红细胞渗透脆性、G6PD活性、血红蛋白电泳）
-
- 血细胞发育的特点
阶段性 原始-幼稚（早幼、中幼、晚幼）-成熟
同步性 核浆发育一致，病理情况下可出现异常（缺铁贫、巨幼贫、MDS等）
规律性 血细胞发育过程中的形态学变化遵从一定规律
1.2 血细胞发育的一般规律
大小 胞体大→小（巨核细胞除外）
外形 圆形或椭圆形→不规则形（红系、粒系、淋系除外）
| 细胞核 | |
| 大小 | 大→小（巨核小→大） |
| 核形 | 圆形或椭圆形→不变（红系、淋系）/凹陷并分（粒系） /不规则形（单核系）/巨大核（巨核系） |
| 染色质 | 细致、疏松→粗糙、密集→紧缩成块，着色由浅变深 （DNA增加） |
| 核膜 | 不明显→明显 |
| 核仁 | 清晰→模糊→消失 |
| 细胞浆 | |
| 量 | 少→多 |
| 颜色 |
深蓝→浅蓝→浅红（红、粒、巨核系）
不变（淋、单核 系） |
| 颗粒 | 无→有，非特异性→特异性（粒系） |
| 核浆比 | 大→小 |
造血干、祖细胞在形态上无法鉴别，分化发育为各系原始、幼稚细胞后，形态学特征才较为明显。
红细胞系统
原红细胞（Pronor moblast）：细胞圆形或椭圆形，直径15~22um，细胞边缘有时可见基底宽的半球状或瘤状突起。胞核圆形，居中或稍偏位，约占细胞直径的4/5。核染色质呈细砂状或细粒状，较原粒细胞着色深而粗密。核仁1~5个，呈暗蓝色，界限不甚清晰，常很快消失。胞质量少，不透明，深蓝色，有时核周形成淡染区，胞质内不含颗粒。
早幼红细胞：圆形或椭圆形，直径11~20um。胞核圆形，居中或稍偏位，约占细胞直径的2/3。核染色质开始凝集成小块状，核仁消失。胞质量稍多，不透明深蓝色，有时胞质着色较原红更深，仍可见瘤状突起及核周淡染区，不含颗粒。
中幼红细胞：细胞呈圆形，直径8~18um。胞核圆形，约占细胞的1/2。染色质凝集成团块状或粗索状，似车轮状排列，其间有明显的淡染区域。胞质量较多，因内含血红蛋白逐渐增多，可呈着色不均匀的不同程度的嗜多色性。
晚幼红细胞：圆形，直径7~12um。胞核圆形，居中，占细胞的1/2以下。核染色质凝聚成大块状或固缩成团，呈紫褐色或紫黑色。胞质量多，呈均匀的淡红色或极淡的灰紫色。
粒细胞系统
原粒细胞（myeloblast ） ：细胞呈圆形或椭圆形，直径11~18um。胞核较大，占细胞的2/3以上，圆形或椭圆形，居中或略偏位。核染色质呈淡紫红色细粒状，排列均匀平坦如薄纱。核仁2~5个，清楚易见，呈淡蓝色或无色。胞质量少，呈透明天蓝色，绕于核周，不含颗粒或有少量颗粒。
早幼粒细胞：圆形或椭圆形，胞体较原粒细胞大，直径12~22um。胞核大，圆形或椭圆形，居中或偏位。染色质开始聚集呈粗网粒状分布不均。核仁可见或消失。胞质量较多，呈淡蓝色或蓝色，核周的一侧可出现淡染区。胞质内含有大小、形态和数目不一、分布不均的紫红色非特异性嗜天青颗粒。
中幼粒（myelocyte）：中性、嗜酸、嗜碱
中性中幼粒细胞：圆形，直径10~18um。胞核内侧缘开始变扁平，或稍呈凹陷，占细胞的2/3~1/2。染色质凝聚成粗索状或小块状，核仁消失。胞质量多，淡红色，内含细小、分布均匀、淡紫红色的特异性中性颗粒。
晚幼粒细胞：细胞呈圆形或椭圆形，直径10~16um。（嗜碱性晚幼粒细胞胞体稍小）。胞核明显凹陷呈肾形，但其凹陷程度一般不超过假设核直径的一半。核染质粗糙呈粗块状，排列紧密。胞质量多，呈淡红色。内含不同的特异性颗粒，可分为中性、嗜酸性和嗜碱性晚幼粒细胞，特异性颗粒的形态、染色及分布等特点同中幼粒细胞。
杆状核粒细胞：细胞呈圆形，直径10~15um。胞核狭长，弯曲呈带状，两端钝圆。核染色质粗糙呈块状，染深紫红色。胞质中含特异性颗粒，也可分为中性、嗜酸性、嗜碱性杆状核粒细胞三种，颗粒特点同中幼粒细胞。
中性分叶核粒细胞：细胞呈圆形，直径10~15um。胞核分叶状，常分为2~5叶，以分3叶者多见，叶与叶之间有细丝相连或完全断开，核染色质浓集或呈小块状，染深紫红色。胞质丰富，呈淡红色，布满细小紫红色的中性颗粒。
嗜酸粒细胞（中幼、晚幼、杆状核、分叶核）细胞呈圆形或椭圆形，直径10～16um。胞核明显凹陷呈肾形，但其凹陷程度一般不超过假设核直径的一半。核染质粗糙呈粗块状，排列紧密。胞质量多，呈淡红色。内含嗜酸性颗粒。
嗜酸性中幼粒细胞：胞体直径15~20um。胞核与中性中幼粒细胞相似。胞质内充满粗大、均匀、排列紧密、有折光感的桔红色特异性嗜酸性颗粒。
嗜酸性杆状核粒细胞：细胞呈圆形，直径10～15um。胞核狭长，弯曲呈带状，两端钝圆。核染色质粗糙呈块状，染深紫红色。胞质中含特异性嗜酸性颗粒
嗜酸性分叶核粒细胞：胞体直径11～16um。胞核多分为近似对称的两叶。胞质中充满密集粗大、大小均匀的桔红色嗜酸性颗粒。
嗜碱粒细胞（中幼、晚幼、杆状核、分叶核）
嗜碱性中幼粒细胞：胞体直径10~15um。胞核与上述细胞相似，但轮廓不清，染色质结构模糊。胞质内含数量不多、大小不一但较粗大、分布散乱的紫黑色特异性嗜碱性颗粒，颗粒也可覆盖在细胞核上。
嗜碱性晚幼粒细胞：细胞呈圆形或椭圆形，直径10～16um稍小。胞核明显凹陷呈肾形，但其凹陷程度一般不超过假设核直径的一半。核染质粗糙呈粗块状，排列紧密。胞质量多，呈淡红色。内含不同的特异性颗粒
嗜碱性杆状核粒细胞：细胞呈圆形，直径10～15um。胞核狭长，弯曲呈带状，两端钝圆。核染色质粗糙呈块状，染深紫红色。胞质中含特异性嗜碱性颗粒
嗜碱性分叶核粒细胞：胞体直径10～12um。胞核分叶不明显，或呈堆积状。胞质中有稀疏的大小不一、分布不均、呈紫黑色的嗜碱性颗粒，颗粒常覆盖在核上，致使核的轮廓和结构模糊不清。
淋巴细胞系统
原淋巴细胞（lymphoblast）：细胞呈圆形或椭圆形，直径10~18um。胞核大，圆或椭圆形，稍偏位。核染色质细致，呈颗粒状，但较原粒细胞稍粗，着色较深，染色质在核膜内层及核仁周围有浓集现象，使核膜浓厚而清晰。核仁多为1~2个，小而清楚，呈淡蓝色或无色。胞质量少，呈透明天蓝色，不含颗粒。
幼淋巴细胞：圆形或椭圆形，直径10～16um。胞核圆形或椭圆形，有时可有浅的切迹。核染色质较致密粗糙，核仁模糊或消失。胞质量较少，淡蓝色，一般无颗粒，或可有数颗深紫红色嗜天青颗粒。
淋巴（lymphocyte）
大淋巴细胞：呈圆形，直径13～18um。胞核圆形或椭圆形，偏于一侧或着边。染色质常致密呈块状，排列均匀，深染呈深紫红色。胞质丰富，呈透明天蓝色，可有少量大而稀疏的嗜天青颗粒。
小淋巴细胞：呈圆形或椭圆形，直径6～10um。胞核圆形或椭圆形，或有切迹，核着边，染色质粗糙致密呈大块状，染深紫红色。胞质量极少，仅在核的一侧见到少量淡蓝色胞质，有时几乎不见而似裸核，一般无颗粒。
单核细胞系统
原单核细胞：圆形或椭圆形，直径15～25um。胞核较大，圆形或椭圆形。核染色质纤细疏松呈网状，染淡紫红色。核仁1～3个，大而清楚。胞质丰富，呈浅灰蓝色，半透明如毛玻璃样，边缘常不整齐，有时可有伪足突出，不含颗粒。
幼单核细胞：圆形或不规则形，直径15~25um。胞核圆形或不规则形，可有凹陷、切迹、扭曲或折叠。染色质较原单核细胞稍粗，但仍呈疏松丝网状，染淡紫红色。核仁模糊或消失。胞质量多，呈灰蓝色，边缘可有伪足突出，浆内可见许多细小、分布均匀的淡紫红色嗜天青颗粒。
单核细胞：圆形或不规则形，直径12～20um，边缘常见伪足突出。胞核形状不规则，常呈肾形、马蹄形、笔架形、“S”形等，并有明显扭曲折叠。染色质疏松细致，呈淡紫红色丝网状。胞质丰富，呈淡灰蓝色或淡粉红色，可见多数细小、分布均匀、细尘样淡紫红色颗粒。
- 吞噬（maerophage）
巨核细胞系统
原巨核细胞：细胞呈圆形或椭圆形，胞体较大，直径15～30um。胞核大，占细胞的极大部分，呈圆形或椭圆形。染色质呈深紫红色，粗粒状，排列紧密。可见淡蓝色核仁2～3个，核仁大小不一，不清晰。胞质量较少，呈不透明深蓝色，边缘常有不规则突起。
幼巨核细胞：细胞呈圆形或不规则形，胞体明显增大，直径30～50um。胞核开始有分叶，核形不规则并有重叠。染色质凝聚呈粗颗粒状或小块状，排列紧密。核仁模糊或消失。胞质量增多，呈蓝色或灰蓝色，近核处可出现淡蓝色或淡红色淡染区，可有少量嗜天青颗粒。
颗粒型巨核细胞：胞体明显增大，直径50～70um，甚至达100um，外形不规则。胞核明显增大，高度分叶，形态不规则，分叶常层叠呈堆集状。染色质粗糙，排列致密呈团块状，染深紫红色。胞质极丰富，呈淡紫红色，其内充满大量细小紫红色颗粒，有时可见边缘处颗粒聚集成簇，但周围无血小板形成。
产血小板型巨核细胞（成熟型巨核细胞）：胞质内颗粒明显聚集成簇，有血小板形成，胞质周缘部分已裂解为血小板，使细胞边缘不完整，其内侧和外侧常有成簇的血小板出现。其余的特征均与颗粒型巨核细胞相同。
巨核细胞裸核：产血小板型巨核细胞的胞质裂解成血小板完全脱落后，仅剩细胞核时，称为裸核。
浆细胞系统
原浆细胞：圆形或椭圆形，直径15～20um。胞核圆形，占细胞的2/3以上，常偏位。核染色质呈粗颗粒网状，紫红色。核仁2～5个。胞质量多，呈灰蓝色，不透明，核的一侧可有半圆形淡染区，不含颗粒。
幼浆细胞：细胞多呈椭圆形，直径12～16um。胞核圆形，占细胞的1/2，偏位。核染色质开始聚集，染深紫红色，可呈车轮状排列，核仁基本消失。胞质量多，呈不透明灰蓝色，近核处有淡染区，有时可见空泡或少数嗜天青颗粒。
浆细胞：细胞呈圆形或卵圆形，直径8～20um。胞核圆形，偏位。核染色质凝聚块，深染，排列呈车轮状。胞质丰富，呈不透明深蓝色或蓝紫色，核的一侧常有明显的淡染区。常可见小空泡，偶见少数嗜天青颗粒。
其他细胞
A.网状细胞（reticulum cell）
B.内皮细胞（endothelied cell）
C.纤维细胞（fibrocyte）
D.组织嗜碱细胞（tissul basophilic cell）
E.成骨细胞（osteoblast）
F.破骨细胞（osteoclast）
G.退化细胞
吞噬细胞：单核细胞逸出血管进入组织后转变成吞噬细胞（原称组织细胞、巨噬细胞）。胞体大小变异甚大，直径15～50um，有时可至80um。细胞外形呈圆形、椭圆形或不规则形。胞核呈圆形、椭圆形、肾形或不规则形，偏位。核染色质较粗、深染，或疏松、淡染，呈网状结构。可见核仁或无核仁。胞质丰富，呈不透明灰蓝色或蓝色，不含颗粒或有少量嗜天青嗜天青颗粒，常见有小空泡。
1.4 骨髓细胞学检查–临床应用
诊断造血系统疾病
直接诊断— 各型白血病、多发性骨髓瘤
协助诊断— 再生障碍性贫血、巨幼细胞性贫血、免疫性性血小板减少症、白细胞减少症、淋巴瘤、骨髓纤维化等。
诊断其他非造血系统疾病
某些原虫感染—如疟疾、黑热病
某些代谢性疾病—如高雪氏病、尼曼-匹克病
某些转移性癌肿
类白血病反应、脾功能亢进、结缔组织病
原因不明的发热、恶病质、肝脾淋巴结肿大、骨痛、紫癜、
黄疸、血沉增快等
适应证
外周血细胞成份及形态学异常（一系或多系细胞
增多或减少，出现原始或幼稚细胞）
*原因不明的发热、恶病质、肝脾淋巴结肿大、骨
痛、紫癜、黄疸、血沉增快等
*治疗观察和其他检查
化疗中的动态观察
骨髓细胞培养
骨髓细菌培养
染色体核型分析
肿瘤药敏
禁忌症
*凝血因子缺陷性疾病：血友病
*其他出血倾向的病人
局部感染
晚期妊娠？
骨髓细胞学检查流程
取材：骨髓穿刺，必要时活检
涂片： 6-8张骨髓片+2张外周血片
染色：瑞氏染色、细胞化学染色
观察：低倍 高倍 油镜
计算、分析、报告：诊断性，描述性
注意事项
无菌操作 所有的有创操作均需注意
把握时机 初诊病例应在治疗开始前，死亡病例在30min内
取材适量 动作不宜过猛，涂片抽取髓液0.1-0.3ml，其他标本应在其后抽取
多点取材 一次骨髓穿刺只能反映穿刺部位的骨髓功能或病理状况。对局灶性病变或疑难病例应注意多部位穿刺或选择明确的病变部位穿刺。
配合活检 怀疑再障、骨髓瘤、骨髓纤维化、淋巴瘤侵犯骨髓等情况下需要加做骨髓活检
穿刺后立即涂片
一般不用抗凝剂
选择有小粒部份涂片
涂片要保留尾部及边缘部
涂片厚薄适中。
涂片数应不少于4张。
同时做外周血涂片送检及分析
标本应做好标记
掌握染色液和缓冲液的比例，控制染色时间
低倍镜检查观察计数巨核细胞
一般当巨核细胞数在25个以上应进行分类。
注意边缘和片尾，转换油镜分类50个计数，正常值
为1.5×3cm2面积的骨髓涂片内有巨核细胞7～35个，
其中主要为产血小板型巨核细胞。
注意有无特殊细胞
油镜检查
有核细胞分类
选择染色良好、细胞分布均匀、结构清晰的部位，连续分类计数200～500个有核细胞，最后按系统计算出各阶段的有核细胞的百分率。
2. 计算粒、红比值（G/E比值）(myelloidierythroid ）正常 2～4：1
1) 粒、红比值正常见于正常骨髓像；粒、红两系以外的造血系统疾病；粒、红两系平行增多或减少。2) 粒、红比值增高见于粒系增多，如白血病、感染等；红系减少，如PRCA。
3）粒、红比值减低见于红系增多，如增生性贫血；粒系减少，如粒细胞缺乏。
3.观察细胞形态有无异常。4.观察有无其它特殊细胞和寄生虫
报告分析
有核细胞增生程度
粒红比例的改变
各大系统血细胞数量、形态的改变
有无异常细胞/寄生虫
肯定性诊断：具有特异性的细胞学变化的疾病，临床表现与细胞学特征典型。
符合性诊断（支持性诊断）：无特异性细胞学变化的疾病，临床表现BM象皆符合，BM象有部份改变又可以解释其临床表现。
疑似性诊断：有少量病理细胞，临床不典型，BM象非常典型，临床上完全不符合。
排除性诊断。
进一步检查的建议。
归纳
骨髓增生程度
各系统之间的比例及
同一系统内各阶段细胞的比例关系
单个细胞形态有无异常
有无骨髓片内不应有的异常细胞或寄生虫
| 急淋 | 急粒 | 急单 | 红白血病 | |
| POX | － | + ~ + + + | －~ + | 视合并的白细胞类型而定 |
| SB | － | + + ~ + + + | －~ + | 同上 |
| NSE | －~ + + | －~ + + + | 同上 | |
| NSE-NaF | 不被NaF抑制 | 被NaF抑制 | 同上 | |
| NAP | 增加 | 减少 | 正常或增加 | 同上 |
| PAS | +，粗颗粒状或块状 | －或+，弥漫性淡红色 | －或+，弥漫性淡红色 | + + + |
血细胞免疫分型
用单克隆抗体及免疫学技术对细胞膜表面/细胞质存在的特异性抗原进行检测，借以分析细胞所属系列、分化程度和功能状态的一种方法。
标记手段：免疫荧光法、免疫酶染法。
观测手段：显微镜、流式细胞术
临床应用：
1）识别不同系列细胞
2）识别细胞不同分化阶段
3）识别细胞不同功能
4）血液肿瘤的免疫表型分析
5）血液肿瘤微小残留病
干细胞：CD34，HLA-DR
髓系：CD13, CD33, CD14（单核），MPO
淋系：T细胞 CD3，CD4，CD7，CD8
B细胞 CD10，CD19，CD20，CD79a
成熟红细胞：GPA，CD55，CD59
浆细胞：CD38，CD138
巨核-血小板： CD41，CD61
血细胞遗传学检测
方法：染色体核型分析、原位杂交、PCR等
意义：对遗传性血液病和血液系统恶性肿瘤的诊断、分型、及病因和发病机制的研究有重要价值，也为遗传咨询、优生优育提供依据
正常：23对46条染色体 (常染色体 22对，性染色体 1对)
书写方式：46, XX/46, XY
变异：小写字母表示。易位：t；倒位：inv；缺失：del；等等。+，-表示增加及丢失
畸变：数目及结构异常
常见的异常
AML: t(15;17)（q22,q11）, t(8;21)（q22,q22）, inv(16)（p13,q22）
ALL: t(9;22)（q34,q11）
CML: t(9;22)（q34,q11）
溶血性贫血：
确定有无贫血：血常规
初步筛查：血浆游离血红蛋白测定、血清结合珠蛋白测定、尿含铁血黄素试验、红细胞寿命测定等
红细胞膜缺陷检测：红细胞渗透脆性实验
红细胞酶缺陷检测：G-6PD活性测定
异常血红蛋白检测：血红蛋白电泳、基因检测
PNH相关检测：酸溶血试验、CD55/59测定
自身免疫性溶血性贫血检测：抗人球蛋白试验（直接、间接）、冷凝集素检测
止血与凝血障碍检查
血管壁：完整性、柔韧性、舒缩性、激活凝血、合成凝血因子
血小板：黏附、聚集、释放、收缩血块、促凝活性、维持血管壁完整
凝血因子：内源性、外源性
抗凝及纤溶系统：避免过度凝血，降解已形成的血栓
出血时间(BT)：6.9±2.1min，＞9min为异常
延长：血小板减少/功能异常、血管异常、药物、凝血异常等
缩短：无意义
束臂试验： 手臂局部加压，测5cm直径圆圈内新出血点的数目，男性小于5个；女性及儿童小于10个。
出血点数目超过上限为异常。见于：血管壁结构和功能缺陷、血小板数量及功能异 常、VWD、其它导致血管损害的疾病（高血压、糖尿病、败血症、肝硬化、尿毒症、VitC缺乏等）
血小板检测
血小板计数： 100-300109/L
血块退缩试验（CRT）：开始退缩：0.5 ～ 1 小时，完全退缩：18～24 小时，百分比：40 ～ 50％
减低：血小板功能异常或量（尤其<50109/L）、纤维蛋白原严重减少、 严重 FⅧ、FⅡ缺乏、其他疾病（多发性骨髓瘤、红细胞增多、巨球蛋白血症等等）
血小板黏附试验(PAdT)：计算受检血液通过玻璃珠前后血小板数目差值得到的比率，为血小板黏附率
参考值：62.5%±8.6%
升高：血栓前状态及各种血栓性疾病
降低：血小板功能异常、低/异常纤维蛋白原血症、VWD、药物等等
血小板聚集试验(PAgT)： 肾上腺素、ADP、瑞斯托霉素等诱导血浆中血小板聚集，测定光浊度变化。
反应血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa功能。
升高见于血栓前状态及各种血栓性疾病，降低见于血小板无力症等血小板功能及数量异常、抗血小板药物使用、纤维蛋白原减少、其他影响血小板功能的疾病（尿毒症、肝硬化等。）
血小板膜糖蛋白表达：CD41（GPⅡb）、CD42b （GPⅠb） 、CD61（GPⅢa）等
表达异常者见于血小板功能异常（血小板无力症、巨大血小板综合征、MYH9综合征等）
血小板抗体测定(MAIPA)：测定待检血清中是否存在针对血小板膜蛋白抗体。
意义：阳性者见于免疫性血小板减少症（ITP）及其他自身免疫性疾病，可用于血小板减少的诊断及鉴别诊断，并判定ITP的治疗效果及复发情况。
血小板P选择素测定：反映血小板激活程度
血小板促凝活性测定：检测血小板表面磷脂酰丝氨酸（PF3）表达
血小板寿命测定：核素法、非核素法，正常血小板9~12天（51Cr法）
凝血、抗凝及纤溶检查
凝血定义：血液由流动状态变为凝胶状态称血液凝固。是由一系列凝血因子参加的、复杂的酶促反应和分子聚合过程。
凝血因子
目前公认的有14个，按罗马字命名的有12个，尚有高分子量激肽原(HMWK)， 激肽释放酶原(PK)
大多数由肝脏产生，其中II、VII、IX、X合成依赖于Vitk，称Vitk依赖因子
正常情况下，所有因子都处于无活性状态
凝血功能检测
筛查实验：凝血时间（CT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）
内源性凝血因子异常：CT、APTT
外源性凝血因子异常：PT(INR 用于监测口服抗凝药效果）
纤维蛋白原异常：TT、PT、APTT
狼疮样抗凝物质：APTT
凝血因子活性测定：内源性（ Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ ）、外源性（ Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ ）
纤维蛋白原测定：
抗凝系统检测：TT、凝血纠正实验、狼疮抗凝物测定、抗心磷脂抗体测定、抗凝血酶活性测定、蛋白C活性测定、蛋白S活性测定
纤溶活性检测：血浆D-二聚体测定、FDPs测定、纤溶酶原测定（升高提示纤溶活性下降，减少提升纤溶活性增高）
附：常用凝血检查项目参考值及意义
一. 活化部分凝血活酶时间 (APTT)
参考值：30-45秒（或与正常对照相差5秒以内）
延长：＞正常对照10s以上者
缩短：＜正常对照5s以上者
延长见于：1. 主要检测内源性途径的凝血因子缺陷（ 如Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、 Ⅻ ）
2. 其次检测第二、三阶段因子，如凝血酶原、纤维蛋白原
3. 严重肝病、DIC.
4. 循环中抗凝物质增多
5．普通肝素应用的首选监测指标
缩短见于：高凝状态(hypercoagulation state)（脑血栓、心梗、DIC高凝期）
二. 血浆凝血酶原时间(PT)
参考值：11-13秒（QUIK法），超过正常对照3s以上者为异常
延长见于： 1．因子II、V、VII、X 单独或联合缺乏
2．严重纤维蛋白原降低（尤其<1g/L时）
3．Vitk缺乏症、严重肝病
4．纤溶亢进（如DIC后期）
5．循环中抗凝物质增加，如 SLE
6．口服抗凝剂的首选监测指标（INR）
缩短见于：高凝状态(hypercoagulation state)
三. 凝血酶时间（TT）
参考值：16-18s，超过正常对照3s为延长。
延长见于：1．纤维蛋白原质与量异常
2．FDP增多，如纤溶亢进
3．循环中抗凝物质增多，如AT-Ⅲ、肝素样物质
4．异常球蛋白增多，如多发性骨髓瘤
5. 抗凝药物（达比加群）
缩短无临床意义
血浆纤维蛋白原定量（FIB）
参考值：2-4g/L ＜2g/L 或 ＞4g/L为异常
减少：1．先天性纤维蛋白原缺乏症/异常纤维蛋白原血症
2．DIC（消耗过多）
3．严重肝病
增高：1．高凝状态：血栓性疾病，急性炎症，手术创伤、恶性肿瘤等
2．生理性：部分正常老人，妊娠晚期
五. 血浆D-二聚体测定
参考值：0-0.265mg/L。
凡有血凝块形成的状况（出血、血栓、DIC），均可导致D-二聚体升高。主要用于排除深静脉血栓（DVT）和肺血栓栓塞（PE）。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）为血小板性血栓， D-二聚体升高不明显（与DIC鉴别）
凝血四项综合分析
单独APTT延长：因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、 Ⅻ缺陷，如不能被正常血浆纠正考虑存在凝血因子抑制物或狼疮抗凝物。
单独PT延长：因子VII缺陷，如不能被正常血浆纠正考虑存在凝血因子抑制物
APTT、PT两项延长：因子II、V、 X缺陷，维生素K依赖性凝血因子缺乏
单独FIB降低：先天性纤维蛋白原缺乏症/异常纤维蛋白原血症（程度较轻）、原发纤溶亢进（程度较轻）
所有项目均异常：DIC、肝病、严重低（无）纤维蛋白原血症、FDP增高等
缺铁性贫血IDA
机体对铁的需求与供给失衡，贮存铁耗尽（ID）（尚未影响红细胞生成发育，无贫血–缺铁），血红蛋白合成减少，红细胞生成障碍，缺铁性贫血（IDA）
是各类贫血中最常见的一种—儿童、女性人群
注：食物成分影响铁的吸收。维生素C 、果糖、氨基酸等还原物质可使 Fe3 ＋变成 Fe2+ ，有利于铁的吸收；
磷酸、草酸等可与铁形成不溶性铁酸盐，难于吸收 ；
植物纤维 、茶、 咖啡 、牛奶、抗酸药物等可抑制铁的吸收
胃大切术后（胃酸分泌不足且食物快速进入空肠，绕过铁的主要吸收部位十二指肠，使铁
吸收减少）
多种原因导致的胃肠功能紊乱（慢性腹泻、慢性肠炎、Crohn病均可导致铁吸收障碍）
某些药物如制酸药和质子泵抑制剂也可影响铁吸收
转铁蛋白（TS）：循环血液中铁的运载工具，一分子转铁蛋白能够和2个铁离子结合，生理状态下，转铁蛋白仅33-35%与铁结合
血清铁（SI）：血液中与转铁蛋白结合的铁
总铁结合力（TIBC）：每升血中转铁蛋白所能结合的最大铁量，反映转铁蛋白的水平
血清转铁蛋白饱和度%（TS）= 血清铁/总铁结合力（转铁蛋白总量）
血清铁蛋白（SF）：体内结合状态的铁，为直接反映体内贮存铁含量较敏感的指标
血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）：转铁蛋白受体表达于红系造血细胞膜表面，其表达量与红细胞内Hb合成所需要的铁代谢密切相关，当红细胞内铁缺乏时，转铁蛋白受体脱落进入血液，成为血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）
铁缺乏→贮铁（铁蛋白、含铁血黄素）↓，血清铁、转铁蛋白饱和度 ↓
总铁结合力、未结合铁的转铁蛋白 ↑ 血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）↑
血红蛋白生成 ↓ →红细胞胞浆少，体积小 →小细胞低色素性贫血
游离原卟啉 ↑→ 红细胞内积蓄，锌原卟啉（ZPP）↑
组织缺铁→细胞内含铁酶和铁依赖酶的活性↓→外胚叶组织营养障碍、黏膜组织病变、精神、行为、体能、免疫、儿童生长发育和智力异常
贫血表现： 常见乏力、易倦、头晕、头痛、耳鸣、心悸、气促、纳差等；伴苍白
组织缺铁表现：口腔炎、舌炎、舌乳头萎缩、口角皲裂；反甲; 吞咽困难; 神经、精神系统异常：异食癖
缺铁原发病表现：胃肠道溃疡、肿瘤、痔疮：黑便和血便；肠道寄生虫可致腹痛；肿瘤性疾病：消瘦；溶血：黄疸、血红蛋白尿
实验室检查-血液常规检查
血象：小细胞低色素性贫血
（1）平均红细胞体积（MCV）＜80fl，平均红细胞血红蛋白量（MCH）＜26pg，平均红细
胞血红蛋白浓度（MCHC）＜32%
（2）血片：成熟红细胞大小不等、中央淡染区扩大
（3）网织红细胞计数正常或轻度增多，红细胞大小不均导致红细胞宽度增加
（4）白细胞、血小板计数可正常或减低，也有部分病人血小板增多
骨髓形态：
红细胞系统增生活跃，以中、晚幼红细胞为主，幼红细胞体积偏小，外形不规则，胞
浆量减少而且发育滞后，即所谓的“核老浆幼”现象；粒系、巨核系无明显异常
骨髓铁染色：亚铁氯化钾（普鲁士蓝反应）染色后，在骨髓小粒中无深蓝色的含铁血黄素颗粒；细胞内外铁均减少，细胞外铁反应骨髓贮铁情况，IDA必定减少
铁代谢检查：
①血清铁蛋白（SF）＜12μg/L ↓，反应机体铁储备的敏感指标，但在有炎症、肿瘤、感染 时可以增高，应结合骨髓铁染色判断；
②血清铁（SI）＜8.95μmol/L （500μg/L）↓，也是临床常用指标
③总铁结合力（TIBC）＞64.44μmol/L（3600μg/L） ↑
④血清转铁蛋白饱和度（TS）＜15% ↓
⑤sTfR>8mg/L 缺铁性红细胞生成检查：红细胞游离原叶琳 ( FEP) 升高以及FEP/Hb 比例升高，但均非诊断 IDA 的常规检查
应积极寻找缺铁病因： 包括大便检查尤其是潜血试验、尿液检查、胃肠道内镜检查、肿瘤标志物、 CT、 超声等影像学检查
诊断
血清铁蛋白<12μg/L，骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼细胞<15％
转铁蛋白饱和度<15%，FEP/Hb>4.5μg/gHb，血清铁等指标异常,小细胞低色素性贫血
1. 铁粒幼细胞性贫血
遗传或不明原因导致的红细胞铁利用障碍性贫血。
小细胞正色素性贫血，血清铁蛋白↑、骨髓小粒含铁血黄素颗粒增多，铁粒幼细胞增多，并出现环形铁粒幼细胞（粗大深染的铁颗粒围绕胞核，呈环状分布）。
血清铁和铁饱和度↑，总铁结合力正常。
2. 慢性病性贫血（anemia of chronic disease，ACD）
常有慢性病基础，常见病因有慢性感染，炎症和肿瘤
Hb 一般不低于 80g/L ，主要原因为慢性炎症干扰了红细胞造血对EPO 的反应或 EPO 分泌不足，幼红细胞铁利用障碍
骨髓对贫血的代偿不足导致贮铁增多，血清铁、血清铁饱和度和总铁结合力降低。
3. 珠蛋白生成障碍性贫血/地中海贫血
有家族史，有溶血表现。 血片：多量靶形红细胞。
珠蛋白肽链合成数量异常：如胎儿血红蛋白或血红蛋白A2增高。
血清铁蛋白、骨髓可染铁、血清铁和铁饱和度不降低。
地中海基因相关检查可确诊
4. 转铁蛋白缺乏症
先天或严重肝病、肿瘤继发。
小细胞低色素性贫血。
血清铁、总铁结合力、血清铁蛋白及骨髓含铁血黄素均明显降低。
治疗
治疗原则：根除病因，补足贮铁
（一）病因治疗
（二）补铁治疗：无机铁以硫酸亚铁为代表，有机铁包括右旋糖酐铁、琥珀酸亚铁和多糖铁复合物
1. 首选口服铁剂: 以硫酸亚铁为代表。
谷、乳、茶会抑制铁剂吸收，鱼、肉、维生素C会促进铁剂吸收
2. 注射铁剂的适应证：口服铁不能耐受或胃肠道解剖结构改变影响铁剂吸收，可用铁剂肌注。右旋糖酐铁是最常用的注射铁剂——肌内注射，注意过敏反应。注射用铁总量=（需达到的血红蛋白浓度-病人血红蛋白浓度）×0.33×患者体重（kg）
补铁无效原因
经口服或静脉补铁治疗后， IDA 患者贫血多能恢复正常 如治疗 1个月无效，应查找原因：
诊断错误或不完整，贫血并非缺铁引起，或缺铁不是贫血的唯一因素，胃肠道疾病尤其是肿瘤，常导致铁、叶酸、维生素等多种营养物质缺乏，单纯补铁可能无效，贫血也可能是基础疾病本身导致补铁无效；
合并慢性疾病，如慢性炎症、感染、肿瘤或尿毒症等，导致红细胞铁利用障碍，干扰了铁剂的治疗；
造成缺铁的病因未消除，如仍存在持续慢性失血，补充的铁量不足以抵消正在丢失的铁量；
铁剂治疗有缺陷，如剂量不足，疗程不够，胃肠疾病或其他药物、食物因素干扰铁的吸收
预防
重点放在婴幼儿、青少年和妇女的营养保健
婴幼儿：及早添加富含铁的食品，如蛋类及肝
青少年：纠正偏食，定期查、治寄生虫感染
孕妇、哺乳期妇女：补充铁剂
月经期妇女：防治月经过多
做好肿瘤性疾病和慢性出血性疾病人群防治
巨幼细胞性贫血MA
定义
巨幼细胞性贫血是由于叶酸或维生素B12缺乏导致造血细胞DNA合成障碍，进而引发骨髓和外周血细胞“巨幼样变”的一种大细胞性贫血。
国内巨幼细胞贫血以营养不良多见，其中又以叶酸缺乏者为主
恶性贫血是胃内因子缺乏导致维生 B12吸收障碍 ，引起巨幼细胞贫血， 与遗传因素和人种有关，欧美国家白人常见，我国少见
叶酸缺乏
摄入不足 老年人饮食常常偏好较软，烹饪时间过长导致食物中叶酸破坏；婴幼儿喂养不当或严重偏食，其饮食中缺乏肉类、动物肝及蔬菜等，易导酸缺乏
需要量增加 见于生长迅速的婴幼儿、妊娠，慢性炎症及感染、恶性肿瘤 、甲状腺功能亢进和长期慢性肾衰竭用血液透析治疗的患者等，机体对叶酸需要量相应增加，如补充不足就可发生叶酸缺乏
吸收障碍 慢性腹泻影响叶酸吸收，小肠炎症、肿瘤、肠切除术后等病理情况
药物影响 多种药物可引起巨幼细胞贫血，如嘌呤类似物、 嘧啶类似物、抗叶酸药物等
甲氨蝶呤、乙胺嘧啶能抑制二氢叶酸还原酶的作用，影响四氢叶酸的生成。苯妥英钠、苯巴 比妥对叶酸的影响机制不清，可能是增加叶酸的分解或抑制 DNA 合成。口服柳氮磺胺吡啶的多数患者叶酸在肠内的吸收受到抑制
维生素B12缺乏
（一）摄入不足 素食
（二）吸收障碍 最常见原因
1.内因子缺乏：恶性贫血、胃切除、胃粘膜萎缩
2.胃酸和胃蛋白酶缺乏、胰蛋白酶缺乏
3.肠道疾病 4.先天性内因子缺乏
5.药物: 甲氨蝶呤、新霉素、秋水仙碱、对氨基水杨酸钠、二甲双胍（干扰破坏内因子）
6.肠道寄生虫或细菌大量繁殖
（三）利用障碍 如药物抑制甲硫氨酸合成酶
临床表现
（一）血液系统表现
1.贫血症状：面色苍白、乏力、耐力下降、头晕、心悸等，皮肤常呈现蜡黄色，睑结膜、口唇、指甲等处苍白
2.全血细胞减少：反复感染和出血
3.轻度黄疸：原位溶血所致
（二）消化系统表现
1.口腔黏膜、舌乳头萎缩：舌面呈“牛肉样舌”，可伴舌痛
2.胃肠黏膜萎缩：食欲不振、恶心、腹胀或便秘
（三）神经系统表现和精神症状
主要见于VB12 缺乏，特别是恶性贫血的患者常有神经系统症状，如四肢远端麻木 、深感觉障碍、 下肢步态不稳、行走困难、共济失调和锥体束征阳性。严重者偶可出现精神异常症状
实验室检查-血常规
血象：大细胞性贫血
（1）平均红细胞体积（MCV）＞100fl，平均红细胞血红蛋白量（MCH）＞32pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）32-35%，严重者三系减少
（2）血片：红细胞大小不等、中央淡染区消失，有大椭圆形红细胞、点彩红细胞等
（3）网织红细胞计数正常或轻度增多
（4）中性粒细胞核分叶过多，亦可见巨杆状核粒细胞
白细胞、血小板正常/全血细胞减少，红细胞减少，血红蛋白降低，平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白量（MCH）值升高
实验室检查-骨髓细胞学
骨髓象：
有核细胞增生活跃或明显活跃；造血细胞巨幼变：红系胞体大，最为显著，“核幼浆老”， 粒系可见巨中、晚幼粒细胞，巨杆状核粒细胞，成熟粒细胞分叶过多，巨核细胞体积增大，分叶过多
三系无效造血：骨髓增生十分活跃，但外周血网织红细胞并无增高，甚至全血细胞减少，
由于核发育障碍，原幼细胞发育停滞并堆积，比例增多，有时难以与骨髓增生异常综合征鉴别。 发育停滞的幼红细胞，体积增大，释放障碍，可在骨髓内溶解，形成原位溶血。
实验室检查-生化检查
1. 叶酸和维生素B12测定：血清叶酸<6.81nmol/L（3ng/ml），红细胞叶酸<227nmol/L
100ng/ml），血清维生素B12<74pmol/L（100ng/ml）
2. 原位溶血：间接胆红素升高、LDH升高
3. 血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定：诊断及鉴别叶酸或VB12缺乏
诊断
有叶酸、维生素B12缺乏的病因及临床表现
外周血呈大细胞性贫血，中性粒细胞核过分叶
骨髓呈典型的巨幼样改变，无其他病态造血表现
血清叶酸和（或）维生素B12水平降低
（二）诊断性治疗
叶酸或Vit B12治疗一周左右网织红细胞上升者，应考虑叶酸或Vit B12缺乏
鉴别诊断
1. 造血系统恶性肿瘤（如MDS）
骨髓可见巨幼样变等病态造血现象
叶酸、Vit B12水平不低且补之无效
2. 有红细胞自身抗体的疾病
有红细胞自身抗体
不同阶段的红细胞可因抗体吸附而变大，又有间接胆红素增高，少数患者尚合并内因子抗体
此类患者有自身免疫病的特征，免疫抑制剂能纠正贫血
3. 合并高粘滞血症的贫血（如MM）
M蛋白成分粘附红细胞而使之呈“缗钱状”（成串状），血细胞自动计数仪测出的MCV偏大，但骨髓瘤的特异表现是MA没有的
4. 非造血系统疾病
甲状腺功能减退（肠道吸收功能减退）、肿瘤化疗后
治疗
（一）原发病的治疗：治疗胃肠道疾病，停药，纠正不良饮食习惯
（二）补充缺乏的营养物质
1. 叶酸缺乏：叶酸5~10mg，口服，每日3次。吸收不良者，四氢叶酸钙5~10mg肌注，每日一次。直至血象 恢复正常。
2. Vit B12缺乏：伴维生素B12缺乏者，肌注Vit B12，每次500ug，2次/周，无吸收障碍者可口服VitB12片剂500ug，
每日1次。直至血象恢复正常。若有神经系统表现，治疗维持半年到1年。 全胃切除或恶性贫血者，需终生维持治疗，每月注射100ug，1次。
溶血性贫血（HA）
【掌握】
（1）溶血性贫血的概念。
（2）溶血性贫血的病因学分类。
（3）血管内、外溶血的定义。
（4）溶血性贫血的诊断步骤。
（5）血性贫血的实验室检查。
【熟悉】
（1）G-6PD 缺乏禁用或慎用的药物。
（2）脾切除对某些溶血性贫血的价值，输血时要注意的事项。
【了解】 溶血的发病机理及防治的重要性
【定义】
溶血(hemolysis)是红细胞遭到破坏，寿命缩短的过程。骨髓具有正常造血6～8倍的代偿能力，当溶血超过骨髓的代偿能力，引起的贫血即为溶血性贫血(HA);当溶血发生而骨髓能够代偿时，可无贫血，称为溶血状态(hemolytic state)。
【HA的临床分类】
按发病和病情可分为急性溶血和慢性溶血;
按溶血的部位可分为血管内溶血和血管外溶血;
按病因可分为红细胞自身异常和红细胞外部因素：
(一)红细胞自身异常所致的HA
1.红细胞膜异常
(1)遗传性红细胞膜异常：如遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性棘形红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症等。
(2)获得性血细胞膜糖磷脂酰肌醇(GPI)锚链膜蛋白异常：如阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。
2.遗传性红细胞酶缺陷
(1)磷酸戊糖途径酶缺陷：如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症等。
(2)无氧糖酵解途径酶缺陷：如丙酮酸激酶缺乏症等。此外，核苷代谢酶系、氧化还原酶系等缺陷也可导致HA。
3.遗传性珠蛋白生成障碍
(1)珠蛋白肽链结构异常：如异常血红蛋白病。
(2)珠蛋白肽链数量异常：如珠蛋白生成障碍性贫血，即地中海贫血。
(二)红细胞外部因素所致的HA
1.免疫性HA
(1)自身免疫性HA:温抗体型或冷抗体型(冷凝集素型、D-L抗体型)HA;原发性或继发性(如
SLE、病毒或药物等)HA。
(2)同种免疫性HA:如血型不相容性输血反应、新生儿HA等。
2.血管性HA
(1)微血管病性HA:如血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒症综合征(TTP/HUS)、弥散性血管内凝血(DIC)、败血症等。
(2)瓣膜病：如钙化性主动脉瓣狭窄及人工心脏瓣膜、血管炎等。
(3)血管壁受到反复挤压：如行军性血红蛋白尿。
3.生物因素 蛇毒、疟疾、黑热病等。
4.理化因素 大面积烧伤、血浆中渗透压改变和化学因素如苯肼、亚硝酸盐类等中毒
【临床表现】
急性HA多为血管内溶血，起病急骤，临床表现为严重的腰背及四肢酸痛，伴头痛、呕吐、寒战，随后出现高热、面色苍白和血红蛋白尿、黄疸。严重者出现周围循环衰竭和急性肾衰竭。慢性HA多为血管外溶血，临床表现有贫血、黄疸、脾大。长期高胆红素血症可并发胆石症和肝功能损害。慢性溶血病程中，感染等诱因可使溶血加重，发生溶血危象及再障危象。慢性重度溶血性贫血时，长骨部分的黄髓可变成红髓，骨髓腔扩大，骨皮质变薄，骨骼变形。髓外造血可致肝、脾大。
【实验室检查】
除血常规等贫血的一般实验室检查外，HA的实验室检查可根据上述发病机制分为3方面：①红细胞破坏增加的检查；②红系代偿性增生的检查；③针对红细胞自身缺陷和外部异常的检查。前两者属于HA的筛查试验(表6-6-1),用于确定是否存在溶血及溶血部位。后者为HA的特殊检查，用于确立病因和鉴别诊断，将在本章第二至六节中讨论。
【诊断与鉴别诊断】
1.诊断 根据HA的临床表现，实验室检查有贫血、红细胞破坏增多、骨髓红系代偿性增生的证据，可确定HA的诊断及溶血部位。通过详细询问病史及HA的特殊检查可确定HA的病因和类型。
2.鉴别诊断 以下几类临床表现易与HA混淆：①贫血伴网织红细胞增多：如失血性、缺铁性或巨幼细胞贫血的恢复早期；②非胆红素尿性黄疸：如家族性非溶血性黄疸(Gilbert综合征等);③幼粒幼红细胞性贫血伴轻度网织红细胞增多 如骨髓转移瘤等 以上情况虽类似 HA ，但本质不是溶血，缺乏红细胞破坏增多的实验室证据，故容易鉴别
【治疗】
1.病因治疗 针对HA发病机制的治疗。如药物诱发的溶血性贫血，应立即停药并避免再次用药；自身免疫性溶血性贫血采用糖皮质激素或脾切除术治疗等。
2.对症治疗 针对贫血及HA引起的并发症等的治疗。如输注红细胞，纠正急性肾衰竭、休克、电解质紊乱，抗血栓形成，补充造血原料等。
再生障碍性贫血（AA)
简称“再障”，可能是由不同病因及机制导致的骨髓造血功能衰竭综合征，主要表现为骨髓造血功能低下，全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征，免疫抑制治疗有效。(贫血只是再障的表现之一)
分类与分型
1.根据患者的病情、血象、骨髓象及预后，通常分为：
重型（Serious Aplastic Anemia，SAA）和非重型（NSAA），有学者从NSAA进一步分中间型和轻型，从重型中分出极重型（VSAA）。
国内：
急性型（AAA）和慢性型（CAA）；
AAA为重障-І（SAA- І）型，
CAA进展为AAA为重障- ІІ型（SAA-ІІ）型 。
2.根据病因分先天性和后天性。
先天性：范可尼贫血（Fanconi贫血，FA）、家族增生低下性贫血、胰腺功能低下性贫血（Schwachman-Diamond综合征）。
后天性：原发性和继发性。
病因：
（一） 病毒感染：病毒性肝炎、微小病毒B19感染。
（二） 化学因素：氯霉素、苯、磺胺、抗肿瘤化疗药。
（三） 物理因素：X线、镭、放射核素
发病机制：
传统观点：
1.造血干（祖）细胞的内在缺陷 CD34减少，免疫治疗后有单克隆转化证据（种子学说）
2.异常免疫反应损伤造血干（祖）细胞，淋巴比例增高。CD8、Th1、TCR增高（虫子学说）
3.造血微环境支持功能缺陷。骨髓脂肪化（土壤学说）
近年多数学者认为T细胞功能异常亢进，通过细胞毒性T细胞杀伤，或（和）淋巴因子介导的造血干细胞过度凋亡引起的骨髓衰竭是AA的主要发病机制。
一.重型再障（SAA）：
起病急、病情重，以感染、出血为主， 贫血进行性加重，如不及时治疗常死于败血症和内脏出血。
二，非重型再障（NSAA）：
以贫血为主，感染及出血症状不如SAA，但病情反复，可进展为SAA。
一、血象
“三少”；正细胞性贫血，网织红减少；WBC减少，淋巴细胞相对增多；血小板减少。
二、骨髓象
骨髓小粒少，脂滴多；增生不良，造血细胞减少（巨核），非造血细胞相对增多。
慢性再障可有向心性萎缩和灶样增生。
造血岛中以非造血细胞为主。
骨髓活检脂肪组织代替造血组织
三. 发病机制检查：
CD4+细胞：CD8+细胞比值减少，Th1：Th2型细胞比值增高。 CD8+T抑制细胞、 CD25+T细胞等比例增高。血清白介2、IFN-r、INF水平增高；染色体核型正常，储存铁增多，NAP强阳性；溶血检查均阴性。
诊断：
（1）全血细胞减少，网织红细胞绝对值减低，百份比小于0.01，淋巴细胞比例增高。
（2）一般无肝、脾大。
（3）骨髓多部位增生减低（ < 正常50%）或重度减低（ < 正常25%） ，如活跃必须有巨核系统增生低下，非造血细胞比例增多，骨髓小粒空虚，有条件做骨髓活检。
。
（4）能除外其他全血细胞减少的疾病（如PNH、Fanconi贫血、MDS、MM、AL、SLE、骨纤、免疫性全血细胞减少等）。
重型再障的诊断标准：
1.SAA-І：
又称AAA，发病急，贫血进行性加重，常伴严重感染和（或）出血。血象达到 重障标准，骨髓增生广泛重度减低。
重型再障I（SAA-I，AAA）血象的诊断标准：
以下三项中两项：(1)网织红细胞<0.01,绝对值<15×109/L。
(2)中性粒细胞绝对值<0.5×109/L。 (3)血小板<20×109/L。
如中性粒细胞绝对值<0.2×109/L为VSAA。
2.NSAA：未达到重障标准。如达到为SAA-І І。
鉴别诊断
1、阵发性睡眠性血红蛋白（PNH ）：
血红蛋白尿、黄疸、脾大； 酸溶血实验（+）、 Rous（+）、CD55和CD59 阳性率减低；骨髓增生、NAP阳性率和积分减低。
2、骨髓增生异常综合征（MDS）：
血象1-3系少；骨髓增生伴三系病态造血，有早期髓系高表达，染色体核型异常，祖细胞培养集簇多、集落少。
3、淋巴瘤/噬血细胞综合征：
持续高热；肝、脾、淋巴结肿大等浸润症状，进行性衰竭。黄疸、出血明显，晚期骨髓可见异常组织/瘤细胞。
4、多发性骨髓瘤（MM）：
老年多发，以进行性骨痛，贫血，肾损害为特征，X线检查骨质破坏明显（特征性穿凿样改变），骨髓可见异常浆细胞，血清/免疫固定电泳可见M蛋白。
5、Fanconi贫血：
儿童，伴发发育异常（皮肤色素沉着、骨骼畸形、器官发育不全），可发现Fanconi基因。
6、低增生性白血病：
要注意骨髓中的原始细胞。有条件做染色体及融合基因检测。
7、系统性红斑狼疮，SLE：
年轻女性多见，要注意有无皮疹、关节痛、多器官损害，及自身抗体检测。
8、自身抗体介导的全血细胞减少
中性粒细胞比例不低，可检测到自身抗体，激素效果好。骨髓的抗人球蛋白试验有助于诊断。
9、急性造血功能停滞
继发于溶血和感染，有自限性。
治疗原则
（一）支持及对症
1、个人卫生、保护隔离、避免出血、损害造血药物，杜绝危险因素, 必要时心理护理。
2、对症治疗：成分输血纠正贫血、防治感染（预防性抗真菌治疗） 、控制出血、保护肝脏。
（二）针对发病机制的治疗
1. 免疫抑制治疗 （1）抗淋巴/胸腺细胞球蛋白
（ALG/ATG），主要用于SAA。马 ALG 10-15mg/kg/d，兔 ATG 3-5mg/kg/d
（2）环孢素
适合于全部AA。3-5mg/kg/d，疗程一般长于一年。应个体化，副反应：感染、肝肾损害、牙龈增生、消化道反应）
（3）其他
CD3单抗、麦考酚吗乙酯（MMF，晓悉）、FK506、环磷酰胺、甲泼尼龙等可用于SAA。
2. 促造血治疗
(1)雄激素 适合于全部AA.。a. 司坦唑醇（康力龙）b. 十一酸睾酮（安雄）
c. 达那唑 d. 丙酸睾丸酮
（2）造血生长因子。。适合于全部AA，特别是SAA。
a. 粒-单系/粒系集落刺激因子 （GM/G-CSF）
b. 促红细胞生成素（EPO）
c. 促血小板生成素（TPO）及白介素-11,TPO受体激动剂
3. 造血干细胞移植
年轻(40岁以下)作为首选,主张以抑制免疫为主的、非清髓性的预处理方案，如：ATG、氟达拉宾、CTX。。单倍体移植
疗效标准：
1.基本治愈 贫血与出血症状消失，血红蛋白男性达到120g/L,女性110g/L,白细胞达到4×109/L，血小板达100×109/L，随访一年以上未复发。
2.缓解 贫血与出血症状消失，血红蛋白男性达到120g/L,女性100g/L,白细胞达到3.5×109/L，血小板也有一定程度增加，随访3个月病情稳定或继续进步。
3.明显进步 贫血与出血症状明显好转，不输血，血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长30g/L以上，并能维持三个月。
判断以上三项疗效标准者，均应三个月内不输血。
4. 无效
预防
加强劳动和生活环境的保护，避免暴露于各类射线，不过量接触有毒化学物质（如苯类化合物），尽量少用、不用可能损伤骨髓的药物。
与分型、年龄、治疗情况有关：
NSAA如治疗得当多数可缓解甚至治愈，仅少数发展为SAA。SAA发病急、病情重，以往病死率极高（大于90%）；近10年来，随着治疗方法的改进，SAA的预后明显改善，但仍约1/3的患者死于感染和出血。
注意：排他性诊断
白血病
定 义
白血病(Leukmia)：
是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病。因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生积聚，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。
急性白血病(AL, Acute leukemia)：
分化停滞在较早阶段，多为原始及早幼细胞，病情发展迅速，自然病程数月
慢性白血病(CL, Chronic leukemia) ：
分化较好，多为成熟和较成熟的细胞，病情发展慢，自然病程数年
AML ALL
我国AL比CL多见，约5.5:1。
CLL
APL
CML
儿童ALL多见，成人ANLL多见。
慢性白血病随着年龄增长发病率升高。我国CML多见，CLL少见。欧美CML少见，CLL多见。
病因：不完全清楚
1、生物因素：HTLV-1
2、物理因素：X线、γ射线等电离辐射
3、化学因素：苯及其有机溶剂、抗肿瘤药
4、遗传因素：家族性、Down综合征
5、其他血液病：MDS、PNH
发病机制：
“二次打击”学说：基因突变、遗传学改变
急性白血病(AL)：
是造血干细胞的克隆性恶性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，可广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。
FAB分型
M0 急性髓细胞白血病微分化型
特征：
骨髓原始细胞>30%，。MPO及SB<3%
电镜下MPO阳性
流式免疫分型：CD33或CD13髓系抗原阳性，淋系抗原阴性。血小板抗原阴性
M1 急性粒细胞白血病未分化型
特征：骨髓原始细胞I+II型>90% (NEC)
MPO>3%
M2 急性粒细胞白血病部分分化型
特征：骨髓原始细胞占 30-89% (NEC)
其他粒细胞≥10%，单核细胞<20%
可分为:M2a，M2b (AML1/ETO+)
M3 急性早幼细胞白血病
特征：
- 骨髓颗粒增多的早幼，粒细胞≥30% (NEC)
- 分为： M3a、M3b、M3v
M4 急性粒-单核细胞白血病
特征：
- 骨髓原始细胞≥ 30% (NEC)，各阶段粒细胞≥20%
可分为: M4a、M4b、M4c
M4Eo
特征：
- 骨髓原始细胞≥ 30% (NEC)，各阶段粒细胞≥20%
- 各阶段单核细胞≥20%
- 嗜酸粒细胞≥ 5% (NEC)
M5 急性单核细胞白血病
特征：骨髓原幼单≥ 30% (NEC)。原幼稚及单核细胞≥80%
M5a：原单≥80%， M5b：原单<80%
M6 红白血病
特征：
骨髓中幼红细胞≥ 50%
原始细胞(I+II型)
≥30%(NEC)
M7 急性巨核细胞白血病
特征：
骨髓原始巨核细胞≥ 30%
血小板抗原阳性
血小板过氧化物酶阳性
FAB分类-ALL
L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12um）为主
核仁
L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径>12um）为主
L3：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深
临床表现
【临床表现】
AL起病急缓不一。急者可以突然高热，类似“感冒”,也可以是严重的出血。缓慢者常为脸色苍白、皮肤紫癜，月经过多或拔牙后出血难止而就医时被发现。
(一)正常骨髓造血功能受抑制表现
1.贫血 部分病人因病程短，可无贫血。半数病人就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者。
2.发热 半数病人以发热为早期表现。可低热，亦可高达39～40℃或以上，伴有畏寒、出汗等。虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各部位，以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，可发生溃疡或坏死；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可有血流感染。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，如肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、硝酸盐不动杆菌等；革兰阳性球菌的发病率有所上升，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌等。长期应用抗生素及粒细胞缺乏者可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。因病人伴有免疫功能缺陷，可发生病毒感染，如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒感染等。偶见卡氏肺孢子虫病。
3.出血 以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL易并发凝血异常而出现全身广泛性出血。颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称，甚至昏迷、死亡。有资料表明AL死于出血者占62.24%,其中87%为颅内出血。大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常以及感染是出血的主要原因。
(二)白血病细胞增殖浸润的表现
1.淋巴结和肝脾大 淋巴结肿大以ALL较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T-ALL。肝脾大多为轻至中度，除CML急性变外，巨脾罕见。
2.骨骼和关节 常有胸骨下段局部压痛。可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。
3.眼部 部分AML可伴粒细胞肉瘤，或称绿色瘤(chloroma),常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。
4.口腔和皮肤AL尤其是M₄和M₃,由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀；皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节。
5.中枢神经系统 是白血病最常见的髓外浸润部位。多数化疗药物难以通过血脑屏障，不能有效杀灭隐藏在中枢神经系统的白血病细胞，因而引起中枢神经系统白血病(central nervous system leu-kemia,CNSL)。轻者表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。（颅内出血：瞳孔大小不对称，昏迷死亡）CNSL可发生在疾病各时期，尤其是治疗后缓解期，以ALL最常见，儿童尤甚，其次为M₄、M₃和M₂。
6.睾丸 多为一侧睾丸无痛性肿大，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的部位。此外，白血病可浸润其他组织器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可受累。
1、正常骨髓造血受抑表现：贫血发热出血
2、白血病细胞浸润表现：
淋巴结及肝脾大、骨骼和关节、眼部、口腔及皮肤、中枢神经系统、睾丸、其他组织器官
实验室检查
血常规：WBC升高、Hb及Plat降低，外周血可见幼稚细胞，高白急性白血病(HAL): WBC≥100×109/L
骨髓检查：诊断的基础。形态学：原始细胞≥20%(WHO)或30%(FAB)
低增生性白血病，“裂孔”现象：多数白血病病例骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主，而较成熟的中间阶段的细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。
低增生性白血病：骨髓增生低下，但原始细胞占30%以上
主要特点：多见于老年人；病情进展缓慢；白血病浸润不明显，肝脾一般不肿大；
外周血三系细胞减少，无或少量原始细胞；骨髓象呈增生减低，原始细胞占30%(NEC)以上。
M1——9，22——
M2——8，21——RUNX-PUNX1T1（AML1-ETO）
M3——15，17——RML-RARa
M4——16，16——CBFβ-MYH11
M5——9，11——MLLT3-MLL
血液生化：血清尿酸浓度增高。
急性单核细胞白血病血清和尿溶菌酶活性增高，急粒不增高，而急淋常降低。
中枢神经系统白血病(CNS-L)时CSF异常: 压力增高，WBC>0.01×109/L，
蛋白质增多，糖定量减少， 找到白血病细胞
诊 断：临床表现、血象及骨髓象 // 根据细胞形态、细胞化学或免疫学、染色体及分子生物学突变，对急性白血病作出MICM分型诊断
CNS-L诊断：白血病细胞浸润和颅内压升高之症状和体征
脑脊液改变：① 压力＞0.02Kpa(200mm水柱)或＞60滴/分
② 白细胞＞0.01×109/L③ 涂片见到白血病细胞 ④ 蛋白＞450mg/L
排除其他原因造成中枢神经系统或脑脊液的类似改变。
鉴别诊断
类白血病反应：
常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。白细胞数可达50×109/L，粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多，NAP反应强阳性，Ph染色体阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，类白血病反应亦随之消失。
骨髓增生异常综合症（MDS）:
病史长，MDS-RAEB除病态造血外，外周血中有原幼稚细胞，伴全血细胞减少及染色体异常， ALIP现象，但骨髓中原始细胞不到20%
再生障碍性贫血、巨幼贫及ITP：白细胞减少型白血病须鉴别。骨髓检查鉴别
传染性单核细胞增多症：一般无贫血及血小板减少，骨髓稚细胞不高可鉴别。
治疗
1、紧急处理高白细胞血症：羟基脲、激素、去白，预防肿瘤细胞溶解综合征
2、防治感染 3、纠正贫血、控制出血：红细胞、血小板输注
4、防止高尿酸血症 5、维持营养
抗白血病治疗
诱导缓解治疗：联合化疗
初治时的化疗称为诱导缓解治疗或简称诱导治疗，目标是迅速取得完全缓解(CR)，待患者达到CR后则进行缓解后治疗。
缓解后治疗：化疗和HSCT（成人造血干細胞移植）
巩固化疗：巩固/早期强化治疗、维持治疗。HSCT: 高危AML及ALL。
AML治疗
诱导缓解治疗
适合强化疗年轻患者 ：IA (3+7)、DA、HA方案，HAA、HAD方案，中大剂量Ara-C+蒽环类
不适合强化疗患者：
维奈克拉+去甲基化药物(HMA)，HMA，支持治疗
急性白血病完全缓解
诊断标准：白血病的症状和体征消失
血象Hb≥100g/L，中性粒细胞绝对≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L
外周血白细胞分类中无白血病细胞
骨髓象：原粒＋早幼粒细胞（原单＋幼单核细胞或原淋＋幼淋巴细胞）≤5％，红细胞及巨核细胞系列正常。无髓外白血病
AML缓解后治疗 腰穿鞘注，预防CNL-L
AML(非APL)治疗方案：
预后良好组：HD-Ara-C，自体移植 //预后中等组：自体、异体、化疗，MRD检测判断疗效
预后不良组：异体移植Allo-HSCT
复发难治AML的治疗：无交叉耐药的新药联合，ID/HD-Ara-C组成的联合方案
Allo-HSCT，临床试验：耐药逆转剂、靶向药物
复发APL治疗：ATO±ATRA再诱导CR，MRD阴性自体移植，MRD阳性异体移植
大于60岁老年AML治疗：减低剂量，减低治疗相关死亡，减低剂量预处理的Allo-HSCT
MDS 转化的AML，依据MICM分型个体化治疗
APL
特征：血象三系减低
出血：凝血功能异常，易发生DIC，脑出血死亡率高
感染。。可治愈
t(15,17)，PML/RARa+
依据患者初发时血常规情况分组：
低危组：WBC<10×109/L，Plat>40×109/L
中危组： WBC<10×109/L，Plat<40×109/L ：
高危组： WBC>10×109/L
诱导缓解治疗：低中危组：维甲酸+砷剂+化疗。 高危组：维甲酸+砷剂+化疗
缓解后治疗： 低中危组：维甲酸、砷剂交替口服
高危组：维甲酸口服、砷剂静脉 化疗IA3+5, MD Ara-C
APL分化综合征
APL使用维甲酸诱导缓解治疗过程中出现并发症
临床表现：
发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔心包积 液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰竭甚至死亡。
处理：
停用 ATRA 或减量，尽早使用地塞米松，密切关注容量负荷和肺功能状态，对症治疗： 呼吸机辅助通气、透析、利尿。
缓解后治疗：化疗+ATRA交替治疗
ALL
诱导缓解治疗：基本方案：VP，标准方案：VDLP， Ph+ ALL：TKI联合化疗，异体移植
缓解后治疗：强化巩固：化疗(HD-MTX/Ara-C)、HSCT，维持治疗：6-MP、MTX
诱导缓解治疗：D（柔红霉素DNR）V（长春新碱VCR）L（L-ASP）P（泼尼松）
髓外白血病的治疗
CNS-L治疗：鞘内注射、中枢放疗、 HD-MTX/Ara-C
睾丸白血病治疗： 双侧放疗、全身化疗
ALL-HSCT：适应症：复发难治ALL，ALL CR2，高危ALL CR1
亚二倍体、MLL重排、高白 // 初治诱导4-6周后CR、MRD阳性
慢性髓系白血病(CML)
慢性髓系白血病(CML): 慢粒
是一种发生在多能造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤，主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多，在受累的细胞系中可找到Ph染色体和BCR-ABL融合基因。病程发展较缓慢，脾多肿大。
CML自然病程分为：慢性期(CP)、加速期(AP)、急变期(BP/BC)
起病缓慢，早期可以没有任何症状，最早出现的自觉症状往往是乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。
脾肿大表现，可引起左季肋部或左上腹沉重不适、食后饱胀的感觉。
碱性磷酸酶(NAP)测定
多数CML患者NAP缺如或降低，完全缓解时可恢复正常，复发时又下降。
类白血病反应患者NAPQ强阳性。有助于区别CML和类白反应
t(9,22)—BCR/ABL融合基因编码P210蛋白
CML-CP临床表现和实验室检查
临床表现：一般1-4年，表现为乏力、盗汗、体重减轻等代谢亢进症状，常脾大显著
血象：WBC明显升高，中晚幼粒增多，原始细胞<10%，嗜酸嗜碱易见，血小板正常，晚期可减少
骨髓：增生明显或极度活跃，原始细胞<10%，中晚幼粒、嗜酸及嗜碱增多，NAP：活性减低或阴性反应
细胞遗传学：95%出现Ph染色体，BCR/ABL融合基因阳性，编码P210蛋白
CML-AP临床表现：
数月到数年，发热、体重进行性下降、骨骼疼痛、贫血、出血、脾脏进行性肿大，TKI治疗无效。
实验室检查：
外周血或骨髓原始细胞＞10%；外周血嗜碱性粒细胞＞20%；不明原因血小板进行性减少或增加；出现Ph以外的其他染色体异常。
CML-BP临床表现：CML终末期，多数急粒变，少数急淋变或急单变
实验室检查：外周血或骨髓原始细胞>20%，出现髓外原始细胞浸润
鉴别诊断
其他原因脾大：血吸虫、疟疾、肝硬化、脾亢
类白反应
感染、肿瘤引起，嗜酸、嗜碱不高，NAP强阳性，Ph染色体及BCR/ABL基因阴性
骨髓纤维化
脾大、泪滴红细胞、NAP阳性，骨髓干抽，Ph染色体及BCR/ABL基因阴性，MPN基因阳性
不明原因的血小板增减，嗜碱性粒细胞>20%
治 疗
高白细胞血症处理：水化碱化尿液，羟基脲、单采
分子靶向治疗：一代：伊马替尼。二代：尼洛替尼、达沙替尼。三代：博纳替尼
替尼药物竞争性结合BCR-ABL的ATP结合位点，阻断信号传递
TKI成为CML一线治疗
HSCT治疗CML的局限性：治疗毒性大，患者筛选，治疗费用高，移植前需强化医疗干预
免疫抑制造成的移植相关并发症（感染，GVHD等）
远期目标：尽快达到CCyR，更深分子学反应。长期目标：改善生活质量，功能性治(TFR)
治 疗
其他药物治疗：羟基脲、干扰素、HHT
异基因造血干细胞移植。Allo-HSCT是根治性治疗方法，但仅用于耐药、不耐受或进展期患者，已不是CML-CP患者一线选择
进展期患者治疗
CML进展期：CML-AP和BP
评估患者：细胞遗传学，分子生物学BCR/ABL水平，ABL激酶区突变
CML-AP: 加量一代或二代TKI，，CML-BP：TKI联合化疗
CML-AP/BP回到CP：立即Allo-HSCT
慢性淋巴细胞白血病（CLL）
慢性淋巴细胞白血病(CLL):
是一种进展缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾和淋巴结组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。CLL形态上类似成熟淋巴细胞，但免疫表型和功能异常。
CLL与SLL（小淋巴细胞淋巴瘤）本质上是同一种疾病因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。。T-CLL现归为T幼淋白(T-PLL)
临床表现
老年人，男性病人多见。。起病缓慢，诊断时多无自觉症状
症状：乏力、消瘦、低热、盗汗，淋巴结肿大，轻中度肝脾肿大，50%
晚期可出现贫血、血小板减少 ，自身免疫性疾病：10-15%，ITP、AIHA
部分病人可转化：Richer综合征（淋巴瘤）
实验室检查
血象：
成熟淋巴细胞增多为特征。白细胞>10×109/L，部分超过100×109/L。淋巴细胞占50%以上，外周血绝对值≥5×109/L，以成熟小淋巴细胞增多为主。
骨髓象：有核细胞增生明显或极度活跃，淋巴细胞≥ 40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系、巨核系增生受抑。
流式免疫分型：
目前CLL诊断、预后及疗效检测的重要手段。单克隆性B细胞免疫表型特征：CD5、CD19、CD79a、CD23阳性，膜表面sIg弱阳性，CD10阴性。
细胞遗传学检查：
1/3-1/2病人有克隆性的染色体核型异常，80%的病例伴有染色体的异常，常见的为13q14缺失、12号染色体三体、11q22-23缺失、17p13及6q缺失。
分子生物学：50-60%的CLL发生IgHV基因体细胞突变，无IgHV突变的CLL多数高表达CD38、ZAP70，均与不良预后相关。
符合CLL临床表现，CLL诊断的最低要求:
持续性(3个月)的外周血B淋巴细胞≥5×109/L。。外周血B细胞<5×109/L同时伴有骨髓浸润所致血细胞减少或疾病相关症状者也诊断为CLL。。流式确认克隆性B淋巴细胞增殖
鉴别诊断
病毒感染引起反应性淋巴细胞增多症。B淋巴细胞增殖性疾病：MCL、SMZL、FL
B幼稚淋细胞白血病（PLL）。毛细胞白血病（HCL）。小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：淋巴结/脾肿大、无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞<5109/L。
治疗指征，符合下述任何一项即开始治疗:
进行性骨髓衰竭，，巨脾(左肋缘下6cm)，，巨块型淋巴结肿大(10cm)
进行性淋巴细胞增多，，淋巴细胞数(200109/L)，自身免疫性溶血性贫血/血小板减少，，
明显的疾病相关症状：乏力(严重)，出汗，体重下降，非感染性发热，临床试验
* 不符合治疗指征的患者，每2-6个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。
化学治疗
烷化剂：苯丁酸氮芥为首选药物
嘌呤类似物：氟达拉滨、FC
糖皮质激素：治疗CLL合并免疫性血细胞减少
免疫治疗：利妥昔单抗：美罗华
化学免疫治疗：FCR方案
分子靶向治疗：BTK抑制剂：伊布替尼，Bcl-2抑制剂：ABT199
造血干细胞移植：
高危或复发难治CLL二线异体移植治疗
并发症治疗：
感染、ITP、AIHA
淋巴瘤
定义
淋巴瘤是免疫系统的恶性肿瘤。起源于淋巴组织，少数原发于淋巴结外器官，晚期可广泛侵犯。
无痛性、进行性淋巴结肿大是特征性临床表现。
诊断及分型依赖病理，分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma, HL)
非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL) 两大类
我国NHL多见，治疗措施的选择取决于病理分型及分期
发病情况，，发病率：男＞女。。发病率低于欧美，HL更少
发病年龄分布较广，从小儿到老年均可发病
病因、发病机制
(1) 病毒
EB病毒 Burkitt淋巴瘤，
T淋巴细胞病毒-Ⅰ 成人T细胞淋巴瘤/白血病；
HCV 边缘区淋巴瘤。
(2) 细菌
幽门螺杆菌 胃MALT淋巴瘤。
(3) 免疫因素
免疫缺陷，器官移植 ，干燥综合征
病理及分类
• 正常滤泡结构为大量异常淋巴瘤细胞或组织细胞破坏
• 被膜周围组织有上述细胞浸润
• 被膜及被膜下窦也被破坏
病理是淋巴瘤确诊的唯一依据。
病理分类与治疗选择、预后有关。
霍奇金淋巴瘤
• 病理特点：淋巴结正常结构破坏；细胞成份包括肿瘤细胞(Reed-Sternberg细胞），多种炎症细胞（异形组织细胞，和反应性细胞成份如淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞）
结节硬化型
混合型
淋巴细胞为主型
淋巴细胞耗竭型
2001年WHO霍奇金淋巴瘤分类
结节性淋巴细胞为主型淋巴瘤：5%
经典霍奇金淋巴瘤：95%：混合细胞型多见，部分患者可发生类型转化，仅结
节硬化型较为固定。
结节性淋巴细胞为主型淋巴瘤(NLPHL)
单一小淋巴细胞增生，散在瘤细胞形成结节
• 免疫表型CD20+ 小B细胞，形成结节状
• 结节中有CD20 +大B细胞，淋巴和组织细胞（L/H细胞）
经典霍奇金CHL
非霍奇金淋巴瘤NHL
• 病理特点：淋巴结正常结构破坏；细胞成份单一，即肿瘤细胞增殖、浸润。
• 异质性疾病
• 不同形态、不同免疫特征的恶性细胞，组织学结
构不同
• 同一病灶有不同分化阶段的瘤细胞
• 组织学类型可转化
NHL的分型
以一类细胞为主，成分单一
病理特点：淋巴结正常结构破坏；细胞成份单一，即肿瘤细胞增殖、浸润。
NHL病理分类：
WHO分类法： 为目前比较公认的方法，将淋巴瘤和其他淋巴组织来源的肿瘤（如浆细胞瘤及淋巴细胞白血病）均归入淋巴组织肿瘤一并列出。
依据形态学、免疫表型、遗传学、分子生物学
NHL细胞类型B细胞，T/NK细胞
成熟细胞NHL按临床表现分为
• 播散性为主淋巴瘤/白血病
• 原发的结外淋巴瘤
• 淋巴结为主淋巴瘤（可累及结外）
• 边缘区淋巴瘤 • 滤泡性淋巴瘤 • 套细胞淋巴瘤
• 弥漫大B淋巴瘤 • Burkitt淋巴瘤 • 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤
• 间变性大细胞淋巴瘤 • 周围性T细胞淋巴瘤
• 蕈样肉芽肿/赛塞里综合征
临床表现
淋巴结肿大或肿块—-无痛性，进行性肿大结外病变(原发或继发)：引起相应临床症状
全身症状：发热，乏力，盗汗，消瘦，皮肤瘙痒
病变播散途径：直接浸润，淋巴管播散，血行途经
霍奇金淋巴瘤
–无痛性颈或锁骨上LN肿大，软骨样 –饮酒后LN疼痛
–全身症状：周期性发热、瘙痒 –结外器官受累 –青年多见
非霍奇金淋巴瘤
–无痛性、进行性LN肿大 –多样性 –年龄相对较大
–全身性：全身侵犯、全身症状 –发展迅速，易结外侵犯
血液和骨髓
血像：贫血、淋巴瘤细胞。白细胞多正常，淋巴细胞绝对或相对增多
继发自身免疫性溶血或淋巴瘤累及骨髓。血红蛋白下降，不同程度贫血
血小板减少，表现为出血
骨髓：穿刺、活检
化验检查
• 判断预后（LDH，β2- MG） • ALP及Ca异常—提示骨骼累及
• B细胞淋巴瘤可并发溶贫—抗人球蛋白试验可阳性
• 脑脊液改变—累及中枢神经系统
影像学检查 B超、CT、MR、PET/CT
活检定位及疾病分期
• 浅表淋巴结检查：超声及核素现象 • 纵隔与肺的检查：胸片、CT
• 腹腔、盆腔检查：CT、B超 • 肝脾检查：CT、B超、核素现象、MRI
• 胃肠道检查：镜检 • PET检查：诊断、疗效评估、随访
病理学检查 选取较大淋巴结，完整地取出
病理学检查 确诊依据 (形态学、免疫酶标、基因重排、染色体)
淋巴细胞分化抗原检测：区分B细胞或T细胞、了解淋巴瘤细胞的成熟程度
染色体易位检查
t(14;18) 滤泡性淋巴瘤、t(11;18) 边缘区淋巴瘤
t(8;14) Burkitt淋巴瘤、t(11;14) 套细胞淋巴瘤
基因重排：PCR技术检测T细胞受体基因重排和B细胞H链基因重排
诊断和鉴别诊断
病理诊断
• 淋巴瘤诊断必须经病变淋巴结或组织的病理学检查证实
• 结合单克隆抗体、细胞遗传学和分子生物学技术-分类、分型
分期诊断：Ann Arbor分期
• 临床分期的意义：指导治疗，判断预后
• 临床分期方法：体查，各种影像学检查(CT，B超，淋巴造影，核素显像，MRI等)，必要时剖腹探查及切脾，全面了解病变范围及程度，划分临床分期。
分组诊断
• 全身症状：–发热38℃以上 – 6个月内体重减轻10%以上 –盗汗
• 无症状为A组，有症状为B组
鉴别诊断
• 1、淋巴结肿大淋巴结炎、结核、恶性肿瘤转移
• 2、以发热为主要表现： 结核、败血症、结缔组织病、坏死性淋巴结炎
• 3、以结外淋巴组织为原发病：相应器官的其他恶性肿瘤
治疗
化疗为主、结合放疗的综合治疗
生物治疗：单克隆抗体：如CD20+ 用利妥昔单抗、干扰素、抗生素
造血干细胞移植：中/高度恶性淋巴瘤，或有不良预后因素者，复发难治淋巴瘤
手术：病变局限(如胃淋巴瘤)，或有并发症而需手术治疗(如并发肠梗阻)，
霍奇金淋巴瘤（HL）
• 该肿瘤已被认为是可治愈的肿瘤之一，I、II期5年生存率90%。
• 结节性淋巴细胞为主型淋巴瘤IA:放疗
常用化疗方案：
• MOPP：第二肿瘤、不孕
• 氮芥i.v. 长春新碱i.v. 甲基苄肼p.o.
强的松 p.o.
注： (1) 间歇两周为一疗程。(2) 若用环磷酰胺i.v.代替氮介，即为COPP方案
• ABVD：
阿霉素i.v. 博来霉素 i.v. 长春花碱 i.v. 氮烯咪胺i.v.
注： 间歇两周为一疗程。
非霍奇金淋巴瘤（NHL）
• 各类型之间生物学行为不一致，治疗上比HL更困难，由于其具有跳跃性播散的特点，所以全身化疗在治疗NHL中就更重要。
1. 惰性淋巴瘤
• 该型病程缓慢，不易治愈，中位生存期约8年，所以治疗不宜太积极，必要时“观察、等待”比积极、强烈治疗效果好。
• 在I期、II期放疗，III期、IV期化疗为主。可考虑采用干扰素、福达拉宾或单克隆抗体（如美罗华）、COP等治疗。
2.侵袭性淋巴瘤
• 进展迅速，应积极治疗（以化疗为主，对于化疗残留、巨大肿块以及侵犯中枢者可加放疗）
• 全身播散或侵犯骨髓者按ALL方案治疗。
• 必要时行造血干细胞移植
NHL的主要化疗方案 –COP –CHOP –M-BACOP –MACOP-B –ESHAP
• CHOP (非霍奇淋巴瘤)
环磷酰胺i.v. 阿霉素i.v. 长春新碱i.v. 强的松p.o.
治疗
化疗为主、结合放疗的综合治疗
生物治疗：单克隆抗体：如CD20+ 用利妥昔单抗、干扰素：覃样肉芽肿
抗生素：抗HP
造血干细胞移植：中、高度恶性淋巴瘤，或有不良预后因素者，复发、难治淋巴瘤
手术：病变局限(如胃淋巴瘤)，或有并发症而需手术治疗(如并发肠梗阻)，切脾
造血干细胞移植
【掌握】造血干细胞的分类、来源、和移植的主要适应症
【了解】 移植的配型、预处理方案、植活证据及并发症。
是经大剂量放化疗或其他免疫抑制预处理，清除受体体内的肿瘤细胞、异常克隆细胞、阻断发病机制，然后把自体或异体造血干细胞移植给受体，使受体重建正常造血和免疫功能，从而达到治疗目的的一种治疗手段。
自体移植和异基因移植的优点和存在问题
【了解】 移植的配型、预处理方案、植活证据及并发症。
生理性止血凝血机制
1.血小板的生理特性、生理性止血、抗凝和纤维蛋白溶解机制
【掌握】
1.血小板的生理特性
2.生理性止血的基本过程
【熟悉】
1.血液凝固与抗凝
2.纤维蛋白溶解与抗纤溶
2.凝血与抗凝血平衡紊乱
t100-300
表面含有糖蛋白：gpIB,IX V
保护血管的完整，参与生理性止血
1.血小板黏附：血小板与非血小板表面的黏附
gpIB,IX,V,胶原纤维和因子（vWF）起到桥梁作用
2.血小板释放
血小板受刺激后，将致密体、a-颗粒或溶酶体内的物质排出的现象(促活化、聚集)
致密体：ADP、ATP、5-HT、Ca2+等
- 颗粒：β-血小板球蛋白、血小板因子(PF4)、vWF、纤维蛋白原、凝血因子V、PDGF、凝血酶敏感蛋白等。临时合成的：TXA,
3.血小板聚集(platelet aggregation)
第一聚集时相：迅速发生，迅速解聚，可逆
第二聚集时相：缓慢，不能解聚，不可逆
参与因子：GP Ilb/Ila,纤维蛋白原和Ca²+
4.血小板收缩（与收缩蛋白相关）5.血小板吸附（磷脂表面，吸附凝血因子）
血小板聚堆→释放凝血酶→激活纤维蛋白原→纤维蛋白网络白细胞和红细胞，形成血栓
二、血小板的生成和调节
生成：巨核细胞胞质裂解脱落的具生物活性的小块胞质
调节：血小板生成素(TPO,肝肾产生)，促巨核祖细胞增殖、分化促巨核细胞成熟
寿命：7—14天，最初两天有活性
生理性止血
止血功能的评价
1.出血时间(bleeding time,BT)：模板法6.9±2.1分钟
2.毛细血管脆性实验(capillary fragility test,CFT)：上臂袖带压80-100mmHg,8分钟男<5个/5cm,儿童、女<10个
3.血块收缩实验(CRT)2hr开始，18-24hr完全收缩，收缩率48-64%
血液凝固：血液由流动状态变为不流动的凝胶状物质
(一)凝血因子：
(1)定义：血浆与组织中直接参与血液凝固的物质。
(2)种类：14种(其中FVI是F Va)
(3)凝血因子的特点
①FIV是钙离子，其余凝血因子为蛋白质②除FIⅢ(组织因子)外，其他凝血因子均存在于新鲜血浆中，多数由肝合成，其中FⅡ、VI、IX、X需维生素K参与
③凝血因子激活后，在该因子右下角标上“a”
凝血过程：
1.凝血酶原酶复合物的形成——(因子X的激活途径)
1)内源性激活途径(intrinsic pathway)参与凝血的因子全部来自血液
2)外源性激活途径(extrinsic pathway)由来自于血液之外的组织因子(TF,F IH)暴露于血液而启动的凝血过程
组织因子是生理性凝血反应的启动物
“截短的”内源性途径对凝血反应起维持和巩固作用
VII、IV缺陷→血友病
vWF与VII结合，防止其被蛋白C降低，vWF缺乏致血管性血友病
(四)抗凝系统的作用
1、血管内皮的抗凝作用内皮细胞的屏障作用
内皮C分泌PGl₂、NO,抑制血小板聚集ADP酶，分解ADP而抑制血小板激活硫酸乙酰肝素蛋白多糖凝血酶调节蛋白、组织因子途径抑制物，抗凝血酶、组织型纤溶酶原激活物
2、凝血因子的激活局限于血管受损部位
3、纤维蛋白吸附、血流稀释及单核巨噬细胞的吞噬作用(清除凝血因子)
4、生理性抗凝物质
丝氨酸蛋白酶抑制物：抗凝血酶(70%)、肝素辅因子I(30%)
蛋白质C系统、组织因子途径抑制物肝素：抗凝血酶的辅助因子
抗凝血酶：肝脏、血管内皮产生
作用：使Ia、IXa、Xa、XIa、XHa失活(与肝素结合增强1000倍)
蛋白质C:肝脏合成：①灭活因子Va、VIIIa②抑制因子X、与Ⅱ激活③增强纤溶
组织因子途径抑制物(TFPI)来源：血管内皮产生作用：灭活VIla-组织因子复合物
肝素 来源：肥大细胞、嗜碱性粒细胞产生
作用：增强抗凝血酶活性，刺激TFPI产生
其他
枸橼酸钠、草酸铵和草酸钾：结合Ca²+
维生素K拮抗剂(华法林): 抑制FⅡ、VII、IX、X合成(体内抗凝)
肝素：体内体外抗凝 粗糙表面：促凝
抗凝意义：
1正常时防止血管内血液凝固，使血液保持流体状态
2血管损伤凝血时使凝血局限在损伤局部
三、纤维蛋白的溶解
纤溶(fibrinolysis):纤维蛋白被分解液化的过程。
纤溶系统组成：纤溶酶原、纤溶酶、激活物及抑制物
纤溶酶原激活物：组织型/尿激酶型纤溶酶原激活物，FXIa、激肽释放酶
凝血与抗凝血平衡紊乱（DIC）
一、凝血系统
三个阶段： 1 .因子FX激活成FXa （凝血酶原激活物的形成）
2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） （凝血酶的形成）
3 .纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) （纤维蛋白的形成）
血小板在凝血中的作用
作用：虽然不属于凝血系统，但直接参与凝血（二期止血）反应。
凝血因子和凝血酶原活化的反应场所
释放凝血因子和ADP等，促进凝血
直接活化凝血因子
释放的5-HT、ADP、组胺等能损伤内皮细胞，促进凝血过程。
启动因素：内皮细胞损伤，胶原暴露——激活
参与因素与步骤
血小板膜糖蛋白GPⅠb/ⅠX＋vWF(假血友病因子)＋胶原→黏附
血小板接受刺激信号活化
血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa(纤维蛋白原受体)＋纤维蛋白原＋另一血小板——聚集
血小板膜糖蛋白GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa被激活 GPⅠ b通过vWF使血小板与胶原结合
GPⅡb/Ⅲa是纤维蛋白原的受体，作用： ①通过“搭桥”使血小板聚集
②通过信号转导，使血小板细胞骨架蛋白的再构筑，导致变形、聚集
激活的血小板带负电荷的磷脂，促进血凝块
二、抗 凝 血 系 统
1. 细胞抗凝 (非特异性抗凝作用）（1）单核吞噬细胞系统 （2）肝脏
合成抗凝物质AT-III, PC，Plg (纤溶酶原)。。灭活凝血因子IXa , Xa , XIa 等
2. 体液抗凝系统（起主要作用）
蛋白C、蛋白S 。抗凝血酶Ⅲ (AT-III) 。TFPI (tissue factor pathway inhibitor) 。肝素
蛋白质C（protein C, PC）肝脏合成，以酶原形式存在
经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性
活性蛋白C（APC)与蛋白S，使凝血因子Va,VIIIa失活; 限制Xa与pt（血小板）结合；
促t-PA,u-PA释放，促纤溶. 。
血栓调节蛋白(thrombomodulin ,TM)：与凝血酶结合，降低其活性，明显加强其激活APC的作用。使凝血酶由促凝转向抗凝.
抗凝血酶III（antithrombin III,AT-III） 肝脏、VEC合成, 主要作用：
与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活。 灭活凝血因子Xa、XIa、XIIa和 VIIa。
能抑制因子Xa所致的血小板聚集反应。
AT-Ⅲ等都是丝氨酸蛋白酶抑制物家族， 可封闭许多凝血因子丝氨酸活性中心。
组织因子途径抑制物（TFPI） 由VEC产生，主要作用抑制Xa、VIIa
肝素 ：肥大细胞产生,增强AT-Ⅲ活性，促TFPI释放。
三、纤 溶 系 统
纤溶酶原（plasminogen, plg） 。纤溶酶（plasmin，pln）
纤溶酶原激活物(plasminogen activators, PAs） 。纤溶酶原激活物抑制物 (PAIs)
纤维蛋白原(Fbg) 。。纤维蛋白(Fbn)
FDP(fibrin degradation product)
四、凝血与抗凝血平衡的调节
（一）VEC的调节（双重作用）
1. VEC的抗凝作用 ：物理屏障,抑制pt活化聚集(NO,,ADPase,PGI2)
产生、吸附抗凝物质：TFPI,AT-Ⅲ,TM
2. VEC的促凝作用 ：产生吸附凝血物质;分泌粘附分子（FN,ICAM-1）
3. VEC对纤溶的作用: 促纤溶(t-PA)，抑纤溶(PAI)
4. VEC对血管的作用：舒张血管(NO,PGI2)，收缩血管(内皮素－1，ET-1)
（二）分子网络调节
1. 正反馈调节 ：内外凝血途径的相互激活(Ⅻf)
ⅡaⅤ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅢ
2. 负反馈调节： Ⅱa-TM,激活APC
3. 凝血因子和抗凝血因子的相互制约: VEC
4. 凝血、纤溶、补体和激肽系统的相互作用
（三）肝脾的调节
IIa的作用：Fbg Fbn pt collect 活化FXⅢa, FVa, F Ⅷ a , FⅨa
PC APC Plg Pln
Pln （纤溶酶）的作用：Fbg, Fbn FDP/FgDP ( A,B,C肽,X,Y,D,E片段)
破坏 Ⅷa, Va, Ⅸa
FDP的作用： 抑制凝血酶 ,抑制血小板聚集 X,Y 片段与纤维蛋白单体
形成可溶性复合物(3P)
凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型
1.凝血系统功能异常
2.抗凝血系统和纤溶系统功能异常
3.血管、血细胞的异常
4、弥散性血管内凝血*** (disseminated intravascular coagulation, DIC)
弥散性血管内凝血
凝血功能异常！
血液凝固性先升高—-表现为微血栓形成；
再转变为血液凝固性降低—-表现为出血。
二、病因(Etiology)及常见诱因
三、DIC的发病机制
1.组织因子入血，激活外源性凝血系统:
肺、脑、胎盘、肿瘤细胞等含 有丰富的TF。血管外层结构恒定表达TF
内皮细胞、单核和嗜中性白细胞、巨噬细胞被激活后，也表达TF
机制：组织受损 →组织因子（TF）释放→ 与凝血因子Ⅶ结合 →启动外源性凝血系统。
3.血细胞大量破坏,血小板被激活
激活血小板的因素：内毒素、免疫复合物、凝血酶等。
活化的血小板表面出现带负电荷的磷脂。为激活 Ⅹ因子和生成凝血酶提供了场所。
血小板在DIC发病中一般起继发作用。
RBC大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血
RBC破坏释放ADP；暴露出磷脂，促进DIC发展。
中性白细胞、单核细胞破坏能释放TF，促进DIC发展;
见于：白血病化疗；炎症时、单核细胞激活
4.促凝物质入血
蛇毒、蛋白酶（胰腺炎）等物质进入血液，直接或间接激活凝血酶或其它凝血因子，促进DIC发生、发展。
蛇毒含有促凝成分或直接激活凝血酶。蛋白酶可通过激活凝血因子而启动内、外凝血系统。
四. DIC的分期和分型
DIC出血的临床特点
1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释； 2.常伴有DIC的其 它临床表现，如休克等； 3.常规的止血药无效。
3P试验： 即鱼精蛋白副凝试验（plasma protamin paracoagulation test）
目的：检查X片段的存在
原理：鱼精蛋白加入患者血浆后，可与FDP结合， 使血浆中原与FDP X片段结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。这种不需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。
意义：DIC患者呈阳性反应。
意义：反映继发性纤溶亢进的重要指标。但在原发性纤溶亢进时，血中FDP↑,但D-二聚体并不增高。如子宫、肺、前列腺等富含纤溶酶原激活物，当这些器官受损时导致的纤溶亢进。(大量Pln直接使FbgFDP, 故D-二聚体不高)
二、器官功能障碍
广泛微血栓形成，器官组织缺血、缺氧； 微血栓溶解引起缺血-再灌注损伤；
细胞因子和生物活性物质生成和释放；
某一重要器官发生严重功能障碍，使 自身稳定平衡状态严重紊乱。
贫血—-微血管病性溶血性贫(MAHA)
机制：1.RBC挂在纤维蛋白丝上，再不断受血流的冲击而引起红细胞破裂；2.红细胞变形能力下降，脆性增加。 DIC血象（裂体细胞,schistocyte）
实验室检查诊断指标： 同时有下列三项以上异常
1. 血小板﹤100×109/L或进行性下降
2. 血浆纤维蛋白原含量﹤1.5g/L或进行性下降
3. 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化 ，肝病、白血病延长5秒以上，或APTT缩短或延长 10 秒以上
4. 3P试验阳性或FDP﹥20mg/L
5. 凝血酶时间
6. 周围血破碎红细胞﹥2%
实验检查指标 同时有下列3项以上异常：
①血小板<100×10°/L或进行性下降，肝病、白血病病人血小板<50×10°/L。
②血浆纤维蛋白原含量<1.5g/L或进行性下降，或>4g/L,白血病及其他恶
性肿瘤<1.8g/L,肝病<1.0g/L。
③3P试验阳性或血浆FDP>20mg/L,肝病、白血病FDP>60mg/L,或D-二聚体水平升高或阳性。
④PT缩短或延长3秒以上，肝病、白血病延长5秒以上，或APTT缩短或延长10秒以上。
七、防治原则
*治疗原发病和消除诱因 *改善MC *重建凝血与抗凝纤溶平衡
*维护重要器官功能
作用于血液及造血器官的药物
【掌握】
（1）肝素和双香豆素的抗凝机制及其特点，药物的临床应用和不良反应及其救治
（2）铁制剂和叶酸的药理作用、临床应用和不良反应。
【熟悉】
（1）阿司匹林、双密达莫、前列环素和噻氯匹定的抗血小板作用及其应用。
（2）链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活因子和茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物的作 用原理、临床应用和不良反应。
（3）维生素 K 的药理作用、临床应用和不良反应。
（4）纤维蛋白溶解抑制剂氨甲苯酸和苯甲环酸的临床应用和不良反应。
【了解】
（1）血液凝固机制。
（2）红细胞生成素的临床应用和不良反应。促白细胞增生药、粒细胞集落刺激因子、巨噬
细胞集落刺激因子的药理作用和临床应用。
（3）血容量扩张剂右旋糖酐的药理作用、临床应用和不良反应。
【掌握】肝素和双香豆素抗凝机理及特点、临床应用、不良反应及对策。铁剂和叶酸的药理作用，临床应用，不良反应。
【熟悉】阿司匹林、双密达莫、前列环素抗血小板药理
【熟悉】维生素K药理作用，临床应用，不良反应。纤维蛋白溶解抑制剂——氨甲苯酸与氨甲环酸的临床应
用及不良反应。
一、影响凝血过程的药物
（一）抗凝血药： 1.防止纤维蛋白形成药：肝素、香豆素类等 2.抗血小板药：阿司匹林等 3.纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶等 （二）促凝血药（止血药）：维生素K等
二、抗贫血药：铁剂 三、血容量扩充药
四、其他血液系统疾病用药
一、肝素
负电荷，强酸性
作用特点：快、强，体内、外抗凝，口服无效，可皮下和静注，不能口服im。
活性、t1/2与剂量、体质等有关
[药理作用]
1．抗凝作用
体内、体外均。有效机制：加速抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)对多种凝血因子（II、IX、X、XI、XII等含丝氨酸残基的凝血因子)的灭活。
2．其它调血脂作用；抗炎作用；抑制血管平滑肌增生；抑制血小板聚集。
临床应用：
1．血栓栓塞性疾病：深静脉血栓、肺栓塞等 2．弥散性血管内凝血（DIC）。
3．防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。 4．体外抗凝。
不良反应：
1．出血：可用鱼精蛋白对抗。2．血小板减少症。
3．其他偶有过敏反应，如哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。
二、低分子量肝素（Xa因子）
1、抗凝作用及应用与肝素相似，选择性，抗Xa>抗IIa
2、较少出现血小板减少
3、个体差异小，剂量易掌握
4、安全，仍需监测因子Xa活性
5、维持时间长，皮下注射每日一次药物：依诺肝素，替地肝素
三、维生素K拮抗药（香豆素类抗凝药，口服抗凝药。）
作用及机制
双香豆素，华法林(卞丙酮香豆素)
[体内过程] 口服，血浆蛋白结合率99%，中效,起效慢而久，不易控制，维持2-5天
[药理作用]体内抗凝作用
[机制]：拮抗VitK，抑制VitK在肝内由环氧化物向氢醌型转化，阻止VitK反复利用。阻止了含谷氨酸残基的凝血因子II、VII、IX、X在肝内羧化而停留于无活性的前体阶段。
临床应用
血栓栓塞性疾病：如预防房颤和心瓣膜病所致血栓栓塞。注意问题：起效慢，不宜急用；作用持久，不易控制。与肝素序贯疗法，1-3天后先停肝素。
不良反应
1.出血： 监测：凝血酶原时间。解救：维生素K，新鲜血液。
2.畸胎
3.华法林诱导的皮肤坏死：罕见，起始剂量不宜过大。
四、新型口服抗凝血药
•Ⅱa因子抑制剂：达比加群酯。对抗剂：依达赛珠单抗
•Ⅹa因子抑制剂：利伐沙班，对抗剂：重组Xa因子制剂。
优点：可预测，无需常规监测，相互作用少
抗血小板药
促进血小板集合
扩血管素
抑制血小板
聚集
桥接血小板
TXA2抑制
1.抑制血小板AA代谢的药物
2.增加cAMP的药物
3.抑制ADP介导的血小板活化的药物
4.血小板膜糖蛋白受体(GPIIb/Ⅲa)阻断药
抑制血小板代谢的药物
1.环氧酶(COX)抑制剂：
阿司匹林aspirin
乙酰水杨酸(Aspirin，阿司匹林）
作用特点：抑制环加氧酶，减少TXA2，抑制血小板的聚集。
应用:防治心、脑血栓及血栓栓塞性疾病
效果：应用3个月能使不稳定心绞痛发生急性心肌梗塞↓、死亡率↓
用法：75mg/d
小剂量-75-100 不良反应：胃肠道反应（前列环素在消化系统保护胃黏膜）
大剂量可抑制血管内皮的PGI2生成，反映凝血抑制途径受限导致更易血栓
2.TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体阻断药：利多格雷（ridogrel）
抑制TXA2合成酶，减少TXA2生成并阻断TXA2受体。
【与阿司匹林比较】
对血小板血栓和冠状动脉血栓作用强，对降低急性心肌梗死再栓塞、反复心绞痛及缺血性中风发生率较强，但对急性心肌梗死的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。
【不良反应】
少，仅有轻度胃肠道反应，易耐受。t1/2短
二、增加cAMP的药物：PDE抑制药
1.双嘧达莫（dipyridamole），又“潘生丁”，
机制
l抑制磷酸二酯酶活性，激活AC活性，使PL内cAMP增多 —发挥抗血小板作用，曾用于血栓栓塞性疾病。
不良反应：
胃肠道刺激，由于血管扩张引起的血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等，“冠脉窃血”→临床不用。
2.西洛他唑
可逆性PDE-III抑制剂，使PL内cAMP增多
三、阻碍ADP介导的血小板活化的药物
噻氯匹定（ticlopidine），氯吡格雷：拮抗ADP受体
①抑制ADP诱导的a-颗粒分泌，从而抑制血管壁损伤的黏附反应。
②抑制纤维蛋白原与ADP诱导的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物结合，从而抑制血小板聚集。
③拮抗ATP对AC的抑制作用，发挥抗血小板作用。
临床应用：预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病的复发，疗效＞阿司匹林。
四、血小板膜糖蛋白受体(GPIIb/Ⅲa)阻断药
阿昔单抗(abciximab)：GPIIb/Ⅲa的单抗
非肽类lamifiban,xemilofiban及可口服：
替罗非班，西拉非班等
用于急性心肌梗死、溶栓治疗等
[抗血小板药应用]
1、防治血栓栓塞性疾病,防止再栓塞。
2、预防术后血栓形成、血管成形术再狭窄、血液透析及体外
纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药
作用：直接或间接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，进而降解纤维蛋白和纤维蛋白原，溶解血栓和限制血栓增大。
用途：急性血栓栓塞性疾病，恢复血流灌注。
常见不良反应：出血，过敏（链激酶，葡激酶）。
解救药物：纤溶抑制药。
纤维蛋白溶解抑制药
氨甲苯酸（PAMBA）
氨甲环酸（AMCHA）
[作用]止血。对抗纤溶酶原激活因子,阻止纤溶酶原转化为纤溶酶，而抑制纤维蛋白的溶解。
[用途]纤溶亢进所致出血如：DIC
后期，肺、肝、脾、前列腺等手术
[不良反应]用量过大致血栓形成
促凝血药（止血药）
维生素K——促凝血因子生成药
K1由绿色植物和谷物所得
K2肠道细菌合成
K3人工合成，亚硫酸氢钠甲萘醌
K4人工合成，乙酰甲萘醌。
K1、K2为脂溶性，K3、K4为水溶性。
[药理作用] 作为羧化酶的辅酶，参与因子II、VII、IX、X的肝内合成。
[临床应用]
1．维生素K缺乏引起的出血
2．VitK对抗药引起的出血
3．预防长期使用广谱抗菌素引起的出血
[不良反应]
1.维生素K1注射快，产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱
2.维生素K3新生儿、早产儿可发生溶血、高铁血红蛋白症。
抗贫血药&造血细胞生长因子
一、抗贫血药
贫血是指循环血液中红细胞数量或血红蛋白含量低于正常。
临床常见的贫血：
缺铁性贫血：铁剂
巨幼红细胞性贫血：叶酸和B12
再生障碍性贫血：骨髓造血功能降低所致，难于治疗
1、铁剂
硫酸亚铁、枸橼酸铁铵，右旋糖酐铁
临床应用
治疗失血过多或需铁增加所致的缺铁性贫血l慢性失血、营养不良、妊娠
不良反应
胃肠反应∶胃肠刺激症状，宜饭后服；便秘、黑便。
急性中毒∶小儿误服1g以上可致坏死性胃肠炎、血性腹水、休克、呼吸困难。
急救∶磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特效解毒剂去铁胺（deferoxamine）注入胃内结合残存的铁。 注意∶勿让小儿误食中毒
2、叶酸（Folicacid）
维生素B复合体之一，从菠菜叶中提取纯化的，而命名为叶酸（1941）
[药理作用]体内转化为四氢叶酸后,与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位。
1.嘌呤核苷酸合成；
2.从dUMP合成dTMP；3.氨基酸互变。
叶酸缺乏→巨幼贫
临床应用
1.巨幼细胞性贫血
◆营养不良或妊娠、婴儿期∶叶酸为主，辅以VitB12（促进四氢叶酸的循环利用）。
◆甲氨喋啶、乙胺嘧啶等叶酸拮抗药所致巨幼红贫血∶甲酰四氢叶酸钙；
2.恶性贫血∶VitB12缺乏所致的贫血，大剂量叶酸可改善血象，但不能改善神经症状。
3.预防神经管畸形∶怀孕前后服用叶酸可预防脊柱裂和无脑儿等畸形出现。
3、维生素B12
缺乏使FH4不能循环利用
广泛存在于动物内脏、牛奶蛋黄中。人体本身不能合成，完全依赖食物
缺乏主要见于∶
肠道吸收不良∶缺乏内因子、肠粘膜吸收功能碍使机体需要量增加。
[体内过程]需1g/天。口服与“内因子”结合在空肠吸收。注射吸收迅速。
[药理作用]
1.参与同型半胱氨酸甲基化，同时促进H4循环利用;
2.促使甲基丙二酰CoA变为琥珀酰CoA进入TAC:缺乏
VitB12→甲基丙二酰CoA积聚→异常脂肪酸合成→神经髓鞘脂质合成异常
[临床应用]
1.源于叶酸缺乏：叶酸+维生素B12
2.源于内因子缺乏（恶性贫血）：注射维生素B12+叶酸3.神经系统疾病的辅助治疗
造血生长因子
促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)
由肾脏近曲小管管周间质细胞产生
【作用】
EPO与红系干细胞的表面EPO受体结合，刺激红系干细胞生成，促成红胞成熟，使网织细胞从骨髓中释出，增加红细胞和血红蛋白。
促红细胞生成素
【临床应用】
目前应用重组人红细胞生成素（rhEPO）
主要用于肾性贫血、肾衰血液透析的贫血、恶性肿瘤、化疗及艾滋病药物治疗等引起的贫血。
【不良反应】
红细胞上升过快和血粘度增高所致的高血压，肾脏透析患者可有血凝增加，某些患者有血栓形成，少数患者可有皮肤反应和关节疼痛。
血容量扩充药
右旋糖酐
中分子量(75000Da)：右旋糖酐70
低分子量(20000-40000Da)：右旋糖酐40、20
小分子量(10000Da)：右旋糖酐10
[药理作用]
1．提高血浆胶体渗透压，扩充血容量
2．降低血液粘滞性，防止血栓形式，改善微循环（低、小分子较好）
3．渗透性利尿作用
临床应用
防治低血容量性休克∶失血、创伤、烧伤等所致
防治血栓性疾病：治疗脑梗死、心肌梗死、心绞痛、血栓闭塞性脉管炎以及术后防血栓形成；右旋糖酐40、右旋糖酐10能改善微循环，增加组织灌注，防止DIC和血栓形成。
防治急性肾衰竭∶防治休克后的尿量剧减或无尿，右旋糖酐40、右旋糖酐10
不良反应
过敏反应：
偶见发热、寒战、胸闷、呼吸困难，严重者致过敏性休克——皮试! iv drop应缓慢
凝血障碍和出血：超过1000ml时少数患者可出现凝血障碍，可用抗纤维蛋白药对抗
禁忌症
血小板减少、出血性疾病;心功能不全，肝、肾病者慎用
治疗慢粒药物
格列卫Gleevec（Imatinib）上市。甲磺酸伊马替尼片，是新一代的靶向性抗癌药，用于治疗慢性粒细胞性白血病。
费城染色体【易位使9号染色体长臂（9q34）上的原癌基因abl和22号染色体(22q11)上的bcr(B-cellreceptor)基因重新组合成Bcr-Abl融合基因】
淋巴瘤治疗药
•最大限度地减少治疗相关的远期并发症。因其多中心发生的倾向使其治疗策略为以化疗为主的综合治疗，手术治疗可以用于脾大、脾亢的患者。不同类型的淋巴瘤，其化疗方案的选择也不尽相同。
一、药物治疗
1、抗幽门螺杆菌治疗：阿莫西林等
黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤，即MALT淋巴瘤，好发于胃，Hp监测常为阳性，经抗Hp治疗后部分病人症状改善，淋巴瘤消失。
2、干扰素：
对蕈样肉芽肿等有部分缓解作用。
化学药物治疗
•1、ABVD方案：即多柔比星+博来霉素+长春地辛+达卡巴嗪，适用于病变局限的霍奇金淋巴瘤的治疗。
2、CHOP方案：即环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松，为侵袭性非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案。
•3、R-CHOP方案：即化疗前加用利妥昔单抗(R)即CD20单抗，可获得更好的疗效，是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)治疗的经典方案，也适用于CD20阳性的淋巴瘤。
•4、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂：是一全新作用机制的综合靶向抗肿瘤新型药物，其首个适应证为复发及难治性外周T细胞淋巴瘤
一，手术治疗
1、合并脾功能亢进者如有切脾指征，可行脾切除术以提高血象，为以后化疗创造有利条件。
·2、合并有胃肠穿孔出血或梗阻的胃肠道淋巴瘤患者，内科治疗效果不好时可考虑进行外科手术治疗。
·二、放射治疗
·三、造血干细胞移植：适用于55岁以下、重要脏器功能正常、缓解期短、难治易复发的侵袭性淋巴瘤
·四、CAR-T(chimericantigenreceptor T-Cell)细胞免疫治疗，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法治疗复发性难治B细胞淋巴瘤取得疗效。
出血性疾病的概述
1. 正常止血和凝血机制：
【掌握】
（1）血小板生理
（2）生理性止血的基本过程
（3）血液凝固与抗凝
（4）纤维蛋白溶解与抗纤溶
以上之前完成
【熟悉】
（1）血小板的破坏
（2）出血性疾病的分类方法：
【掌握】
（1）血管因素所致的出血性疾病。
（2）血小板质和量异常所致的出血性疾病。
（3）凝血功能障碍。
（4）抗凝或纤溶失衡。
（5）复合性止血机制异常。
2. 出血性疾病的诊断步骤。
【掌握】
（1）病史：过去出血史、家族史、药物和化学品接触史、过敏史、外伤、原发疾病等。
（2）体征：出血的特点、部位。
（3）实验室检查。
（4）过筛试验：束臂试验、血小板计数、凝血酶原时间、白陶土部分凝血活酶时间等的临床意义。
（5）确诊试验及特殊试验
止血及其相关机制
1、血管因素
血管损伤后出血止血过程：血管收缩，血管变窄；目的是减少血液流向受损区域。
2. 血小板因素
血小板堆积，血小板快速流向创伤处；粘附在血管壁上；凝血因子促进血小板堆积。
3. 凝血因素
启动内外源凝血途径，纤维蛋白血栓形成在血小板堆上形成紧密的纤维蛋白网。
通过凝血因子的交互作用形成纤维蛋白, 该作用类似“多米诺骨牌”。
凝血酶等——具有促血液凝固及止血作用。
凝血酶：反馈性加速凝血酶原向凝血酶的转变；诱导血小板不可逆性聚集
激活XII；激活因子XIII；激活纤溶酶原
抗凝血系统的组成及作用
PC、 PS、TM
PC和PS 肝内合成 维生素K依赖因子
TM 血管内皮 凝血酶受体
活化蛋白C（APC）/： 灭活FVa、FVⅢa
TF途径抑制物（TFPI）:对热稳定的糖蛋白对抗因子FⅩa、直接抑制TF/FVIIa
肝素
硫酸黏多糖物质 肺或肠黏膜肥大细胞，抗FXa及凝血酶。与AT密切相关
促进内皮细胞释放t-PA、增强纤溶活性
纤溶酶原与纤溶酶
纤溶酶原激活物与抑制物
纤维蛋白原与纤维蛋白降解产物（FDP）
1、纤溶酶原 单链糖蛋白
脾、嗜酸性粒细胞、肾、血管内皮
2、组织型纤溶酶原激活物（t-PA）内皮细胞
3、尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）
4、纤溶酶相关抑制物：α2-纤溶酶抑制剂（α2-PI）、α1-抗胰蛋白酶（α1-AP
出血性疾病分类
一、血管壁异常
二、血小板异常
三、凝血异常
四、抗凝及纤溶异常
主要为获得性疾病（药物过量）
肝素过量
华发林过量、鼠药中毒
免疫相关性抗凝物增多（如狼疮抗凝物）
毒蛇、水蛭咬伤
溶栓药过量
五、复合性止血机制异常
先天性或遗传性：血管性血友病（vWD）
获得性：弥散性血管内凝血（DIC）
病史
出血史（出血年龄、部位、频度）诱因（自发、创伤、手术）手术史（出血、伤口愈合）
流产史（习惯性流产、死胎）药物史（阿司匹林、肝素、华法林、鼠药）个人史（饮食、营养、职业及环境）家族史（出血史、近亲结婚）相关病史（肝、肾脏病）
临床表现：
出血部位：皮肤、黏膜、肌肉、关节、内脏
特点：出血点、紫癜、血肿
相关并发症：关节畸形、肌肉萎缩
体格检查
出血情况：血管性、血小板性与凝血障碍性三种出血性疾病的出血表现（常见出血性疾病的临床鉴别）。
相关疾病体征：贫血，肝、脾、淋巴结肿大，黄疸，蜘蛛痣，腹水等；皮肤异常扩张的毛细血管团等。
一般体征 ：心率、呼吸、血压、末梢循环状态等
筛选试验
－Blood Platelet Count(BPC) 血小板计数
－Prothrombin Time(PT) 凝血酶原时间
－Activated Part Prothrombin Time (APTT) 部分活化的凝血酶原时间
－Thrombin Time(TT) 凝血酶时间
－Fibrinogen(Fg) 纤维蛋白原含量
确诊试验
血管异常：vWF含量与活性、内皮素、血栓调节蛋白
血小板异常：血小板功能、形态、血小板抗体
凝血异常：纠正试验、因子活性检测、因子抑制物
抗凝异常：抗凝蛋白（AT、PC、PS）活性、狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体
纤溶异常：FDP、D二聚体、纤溶酶活性
特殊实验：蛋白质结构分析，氨基酸测序，基因分析
治 疗
止血治疗
－补充血小板和相关的凝血因子，，，－止血药物：局部止血剂、针对毛细血管、DDAVP，维生素K，抗纤溶药物，重组FⅦ制剂(诺其)
原发免疫性血小板减少症
1. 特发性血小板减少性紫癜
【掌握】
（1）急性型和慢性型的临床特点。
（2）诊断和鉴别诊断。
（3）诊断依据。
（4）鉴别诊断需与继发性血小板减少性紫癜，过敏性紫癜，再生障碍性贫血，急性白血
病，Evans 综合征等鉴别。
（5）治疗：一般治疗，包括感染灶的清除（如慢性扁桃体炎、HP 等）；糖皮质激素，达那
唑及其他；脾切除适应症及注意事项；免疫抑制疗法；其他：免疫球蛋白、血浆交换治疗、
中药；支持疗法：浓缩血小板悬液的应用；急症处理。
【熟悉】
（1）临床表现和实验室检查，明确血小板计数和形态，出血时间，血块收缩试验，束臂试
验，血小板生存时间，血小板功能测定。
（2）血小板表面相关免疫球蛋白含量测定，骨髓检查的意义。
【了解】感染、抗血小板抗体、肝脾(单核——巨噬细胞系统)、血小板生成障
碍、雌激素、毛细血管损伤等因素在发病机制中的作用。
原发免疫性血小板减少症（ITP）既往也称为特发性血小板减少性紫癫，是一种复杂的多种机制共同参与的获得性自身免疫性疾病 该病的发生是由于病人对自身血小板抗原免疫失耐受，产生体液免疫和细胞免疫介导的血小板过度破坏与血小板生成受抑，导致且小板减少，伴或不伴皮肤粘膜出血。
【临床表现】
1.症状 成人ITP一般起病隐袭，常表现为反复的皮肤黏膜出血如瘀点、紫癜、瘀斑及外伤后止血不易等，鼻出血、牙龈出血、月经过多亦很常见。严重内脏出血较少见。病人病情可因感染等而骤然加重，出现广泛、严重的皮肤黏膜及内脏出血。部分病人仅有血小板减少而没有出血症状。乏力是ITP的另一常见临床症状，部分病人有明显的乏力症状。出血过多或长期月经过多可出现失血性贫血。
2.体征 查体可发现皮肤紫癜或瘀斑，以四肢远侧端多见，黏膜出血以鼻出血、牙龈出血或口腔黏膜血疱多见。本病一般无肝、脾、淋巴结肿大，不到3%的病人因反复发作，脾脏可轻度肿大。
【实验室检查】
1.血常规检查 血小板计数减少，血小板平均体积偏大。可有程度不等的正常细胞或小细胞低色素性贫血。
2.出凝血及血小板功能检查 凝血功能正常，出血时间延长，血块收缩不良，束臂试验阳性。血小板功能一般正常。
3.骨髓象检查 骨髓巨核细胞数正常或增加，巨核细胞发育成熟障碍，表现为体积变小，胞质内颗粒减少，幼稚巨核细胞增加，产板型巨核细胞显著减少(<30%);红系、粒系及单核系正常。
4.血清学检查血浆血小板生成素(TPO)水平正常或轻度升高。约70%的病人抗血小板自身抗体阳性，部分病人可检测到抗心磷脂抗体、抗核抗体。伴自身免疫性溶血性贫血病人(Evans综合征)Coombs试验可呈阳性，血清胆红素水平升高。
【诊断与鉴别诊断】
(一)诊断要点
①至少2次检查血小板计数减少，血细胞形态无异常；②体检脾脏一般不增大；③骨髓检查巨核细胞数正常或增多，有成熟障碍；④排除其他继发性血小板减少症。
(二)鉴别诊断
需排除假性血小板减少症及继发性血小板减少症，如再生障碍性贫血、脾功能亢进、MDS、白血病、系统性红斑狼疮、药物性免疫性血小板减少症等。
(三)分型与分期
1.新诊断的ITP指确诊后3个月以内的ITP病人。
2.持续性ITP 指确诊后3～12个月血小板持续减少的ITP病人。
3.慢性ITP指血小板减少持续超过12个月的ITP病人。
4.重症ITP指血小板<10×10°/L,且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血症状，需要采用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。
5.难治性ITP指满足以下3个条件的病人：①脾切除后无效或者复发；②仍需要治疗以降低出血的危险；③除外其他原因引起的血小板减少症，确诊为ITP。
【治疗】
ITP为自身免疫性疾病，目前尚无根治的方法，治疗的目的是使病人血小板计数提高到安全水平，降低病死率。
(一)一般治疗
出血严重者应注意休息，血小板<20×10°/L者，应严格卧床，避免外伤。
(二)观察
如病人无明显的出血倾向，血小板计数高于30×10°/L,无手术、创伤，且不从事增加病人出血危险的工作或活动，发生出血的风险较小，一般无需治疗，可观察和随访。
(三)新诊断病人的一线治疗
1.糖皮质激素 一般为首选治疗，近期有效率约80%。
(1)泼尼松：1.0mg/(kg·d)。。(2)大剂量地塞米松(HD-DXM):40mg/d×4天，口服治疗过程中要注意监测血压、血糖变化，预防感染，保护胃黏膜。
2.静脉输注丙种球蛋白(IVIg) 主要用于：①ITP的紧急治疗；②不能耐受糖皮质激素治疗的病人；③脾切除术前准备；④妊娠或分娩前。其作用机制与封闭单核-巨噬细胞系统的Fc受体、抗体中和及免疫调节有关。IgA缺乏、糖尿病和肾功能不全者慎用。
(四)ITP的二线治疗
对于一线治疗无效或需要较大剂量糖皮质激素(>15mg/d)才能维持的病人，可选择二线治疗。
1.药物治疗
(1)促血小板生成药物：主要用于糖皮质激素治疗无效或难治性ITP病人。常用药物包括：重组人血小板生成素(rhTPO)、非肽类TPO类似物——艾曲泊帕(eltrombopag)及TPO拟肽——罗米司亭(romiplostim)。起效较快，耐受性良好，副作用轻微，但停药后疗效一般不能维持，需要个体化维持治疗。另外要注意骨髓纤维化及血栓形成的风险。
(2)抗CD20单克隆抗体(rituximab,利妥昔单抗):为一种人鼠嵌合型抗体，可清除体内B淋巴细胞，减少抗血小板抗体的产生。
(3)其他二线药物：因缺乏足够的循证医学证据，需个体化选择用药，包括：
1)免疫抑制药物：①长春碱类：长春新碱1.4mg/m²(最大剂量2mg)或长春地辛4mg,每周1次，共4次，缓慢静脉滴注；②环孢素：主要用于难治性ITP,常用剂量5mg/(kg·d),分次口服，维持量50～100mg/d,用药期间应监测肝、肾功能；③其他：如硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯等。
2)达那唑：0.4~0.8g/d,分次口服，起效慢，需持续使用3~6个月，与肾上腺糖皮质激素联合可减少后者用量。
2.脾切除 在脾切除前，必须对ITP的诊断进行重新评价。只有确诊为ITP,但常规糖皮质激素治疗4～6周无效，病程迁延6个月以上或糖皮质激素虽有效，但维持量>30mg/d或有糖皮质激素使用禁忌证者，可行脾切除治疗。
术前2周应给病人接种多价肺炎双球菌疫苗、流感嗜血杆菌和脑膜炎双球菌二联疫苗。术后每5年重复接种肺炎双球菌疫苗，每年接种流感疫苗。
(五)急症处理
适用于伴消化系统、泌尿生殖系统、中枢神经系统或其他部位的活动性出血或需要急诊手术的重症ITP病人(PLT<10×10°/L)。
1.血小板输注 2.静脉输注丙种球蛋白(IVIg) 3.大剂量甲泼尼龙
4.促血小板生成药物 如rhTPO、艾曲泊帕及罗米司亭等。
5.重组人活化因子VI(rhFVIa) 应用于出血较重、以上治疗无效者。
遗传性出血性疾病
什么是遗传病?
遗传物质改变（遗传物质改变可发生在生殖细胞、受精卵或体细胞中）所导致的疾病。
什么是遗传性出血性疾病?
出血性疾病：
指止血功能障碍引起的自发性出血或损伤后难于止血。
可分为遗传性和获得性两类，临床表现主要为不同部位的出血。出血性疾病种类繁多，发病机制各异，临床上应根据不同病因及发病机制给予相应治疗措施。
遗传性出血性疾病:
分类、发病机制、临床症状及其预防、治疗:
血友病（hemophlia）（抗血友病球蛋白anti-hemophilic globulin ,AHG缺乏症）：
遗传性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。
血管壁异常引起的出血性疾病：
遗传性毛细血管扩张症、家族性单纯性紫癜、共济失调毛细血管扩张症等。
血小板异常引起的出血性疾病：Alport综合征、Fanconi贫血。
凝血因子异常引起的出血性疾病：
血友病A、B、C
甲型血友病
临床表现：反复发作出血，通常是自发性的或由轻微创伤引起，出血发生在黏膜、皮下、肌肉间、内脏器官等，关节腔出血,可引起关节积血和变形等。
发病率：男性1/5000~1/10000
致病基因：FVIII
基因定位：Xq28
遗传特点：
1. 多为男性发病；
2. 交叉遗传的特点；
3. 男性患者的母亲、姐妹，是携带者的可
能性为1/2；
4. 很多散发病例源于新发突变。
诊断
实验室检查
血友病甲验室检查：
①凝血时间延长（轻型者正常）；
②凝血酶原消耗不良；
③活化部分凝血活酶时间延长；
④凝血活酶生成试验异常；
⑤基因诊断：检测血友病患者基因突变位点和
性质，并可于产前进行胎儿基因诊断。
治疗
（1）局部止血表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。
（替代疗法）
（2）输注冰冻血浆：主要是输注VIII因子。
缺点是患者易感染乙肝病毒、丙肝病毒或HIV。
（3）输注VIII因子：
缺点是部分患者易产生抗体（inhibitor）。
（4）基因治疗：克隆VIII因子基因并在病毒载体（腺相关病毒AAV、），然后转染患者皮肤成纤维细胞、肝脏细胞、肌细胞等，使其持续表达。
抗因子Ⅷ抗体的患者治疗方法：
约15%血友病甲患者出现抗体，治疗策略：
①增加因子Ⅷ剂量达原剂量一倍以上；
②活化因子Ⅶ（Ⅶa）或活化凝血酶原复合物；
③大剂量丙种蛋白静脉输注；
④免疫抑制剂，如环磷酰胺；
⑤用链球菌蛋白A吸附抗体。
乙型血友病
Christmas disease 。IX因子（F9）缺乏症
血浆凝血活酶成分缺乏。。Xq28
甲、乙型血友病是XR遗传病系谱特点
男性患者远远多于女性；
很少看到女性患者，若观察到女患，有可能是45，XO或X染色体发生缺失畸变等。
丙型血友病
Von Willebrand病
其发病机制是患者的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）基因突变，导致血浆vWF数量减少或质量异常。
国外报道vWD发病率约为1/1000。我国尚无统计学资料。
vWD的类型不同，临床出血表现相差很大-遗传异质性。
风湿
【掌握】风湿免疫性疾病的范畴。
【熟悉】
（1）风湿免疫疾病的治疗原则。
（2）风湿免疫病治疗药物的分类
（3）常用药物的名称
【了解】病理和影像学检查。
病理：了解
【治疗】
风湿病种类繁多，多为慢性疾病，明确诊断后应尽早开始治疗，治疗的目的是保持关节、脏器的功能，缓解相关症状，提高生活质量，改善预后。治疗措施包括一般治疗(教育、生活方式、物理治疗、锻炼、对症等),药物治疗，手术治疗(矫形、滑膜切除、关节置换等)。抗风湿病药物主要包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、改善病情的抗风湿药(DMARDs)及生物制剂，现将抗风湿病药物种类和应用原则加以叙述，具体将在各病中再予以分述。
1.非甾体抗炎药(NSAIDs) 该类药物共同的作用机制是通过抑制环氧化酶(COX),从而抑制花生四烯酸转化为前列腺素，起到抗炎、解热、镇痛的效果。该药应用广泛，起效快，镇痛效果好，但不能控制原发病的病情进展。该类药物对消化道、肾脏以及心血管系统有一定副作用，临床应用时需要随访，如在有消化道及肾脏基础疾病、老年人群中应用时则更要谨慎。选择性COX-2抑制剂可减少胃肠道副作用，疗效与传统NSAIDs相似，目前已在临床广泛应用。
2.糖皮质激素(GC) 该类药物具有强大的抗炎和免疫抑制作用，因而被广泛用于治疗风湿性疾病，是治疗多种CTD的一线药物。GC制剂众多，根据半衰期可以分为短效GC,包括可的松、氢化可的松；中效GC包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙等，长效GC包括地塞米松、倍他米松等。其中氢化可的松、泼尼松龙和甲泼尼龙为11位羟基化合物，可不经过肝脏转化直接发挥生理效应，因此肝功能不全病人优先选择此类GC。长期大量服用GC不良反应多，包括感染、高血压、高血糖症、骨质疏松、撤药反跳、股骨头无菌性坏死、肥胖、精神兴奋、消化性溃疡等。故临床应用时要权衡其疗效和副作用，严格掌握适应证和药物剂量，并监测其不良反应。
3.改善病情的抗风湿药(DMARDs) 该组药物的共同特点是具有改善病情和延缓病情进展的作用，可以防止和延缓特别是RA的关节骨结构破坏。其特点是起效慢，通常在治疗2～4个月后才显效果，病情缓解后宜长期维持。
风湿免疫用药
【掌握】
（1）肾上腺皮质激素的药理作用（抗炎作用机制）、临床应用和不良反应。
（2）解热镇痛抗炎药的退热、止痛、抗风湿的特性与作用原理；阿司匹林的药理作用、临床应用和抗血小板机制。
【熟悉】
（1）肾上腺皮质激素的分类、生理效应、体内过程和用法与用量。
（2）对乙酰氨基酚的药理作用和临床应用。
（3）免疫抑制剂的临床应用。
【了解】
（1）促皮质激素的药理作用。皮质激素抑制药的药理作用和临床应用。盐皮质激素
（1）醛固酮的作用与应用。
（3）保泰松和羟基保泰松的作用、临床应用、不良反应及药物相互作用。其它抗炎
（4）有机酸类药物的抗炎作用和不良反应。
（5）疫球蛋白和生物制剂的临床应用。
药物分类
非甾体抗炎药（NSAIDs）
阿司匹林【提取水杨酸（柳树皮）】
提取水杨酸
胁迫时柳树皮产生的次生代谢产物
水杨酸乙酰化
乙酰胆碱（Acyl-CoA）
组蛋白松散化利于转录
作用机制
不可逆抑制环氧合酶（COX），减少前列腺素的生成
磷脂酶A2
花生四烯酸
前列腺素 E2
血栓素A2
小剂量阿司匹林抗血小板机制
完全抑制血小板膜上的COX-1而导致TXA2减少
微弱抑制内皮细胞膜上的COX-2，PGI2几乎不受影响
选择性环氧酶-2抑制药？
胃肠道不良反应与出血
上腹部不适，恶心、呕吐；胃溃疡、出血，甚至胃穿孔
无症状患者的胃、十二指肠镜显示多数有黏膜损害表现
直接刺激
前列腺素合成减少
米索前列醇、质子泵抑制剂
止血能力下降
瑞夷综合征Reye’s syndrome
儿童严重肝衰竭
儿童慎用阿司匹林解热，但可用于治疗小儿川崎病
甲氨喋呤 methotrexate MTX
二氢叶酸还原酶抑制剂
肿瘤
风湿性关节炎
单一治疗类风湿（RA）的首选药物
低剂量
来氟米特（leflunomide）
抑制二氢乳清酸合成酶（催化尿嘧啶从头合成途径中6个反应中的第4步）
T细胞
B细胞
其它炎症细胞
治疗类风湿性关节炎、自身免疫性疾病
柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SSZ)
85%以上被大肠细菌分解
5-氨基水杨酸
磺胺吡啶
抗炎和免疫抑制
溃疡性结肠炎
RA
胃肠道是主要不良反应
英夫利西单抗 Infliximab
肿瘤坏死因子TNF-α的单克隆抗体（治疗史上的里程碑）
强直性脊柱炎
类风湿关节炎
溃疡性结肠炎
可增加上呼吸道感染风险
生物制剂
靶向T细胞的单克隆抗体
阿巴西普(2020中国上市)
靶向B细胞的单克隆抗体
利妥昔单抗（CD20）
IL-6抑制剂
靶向小分子药物
非受体酪氨酸激酶抑制剂
托法替布
肾上腺皮质激素类药物
种类：盐皮质激素，糖皮质激素，性激素，肾上腺素
低效
可的松 Cortisone；氢化可的松Hydrocortisone/Cortisol
中效
泼尼松龙 Prednisolone
强效
地塞米松 Dexamethasone
对物质代谢的影响
升高血糖
释放增加（糖异生）；利用减少
升高血脂
分解增加；利用减少（向心性肥胖）
分解蛋白质
允许作用
本身无缩血管作用，但可增强去甲肾上腺素的缩血管作用
可能与上调肾上腺素受体有关
体位性低血压
老年高血压
糖皮质激素作用机制
胞内受体
热休克蛋白（HSP）
核受体（转录因子）
数小时后起效
膜上受体
非基因效应
迅速起效
抗炎作用
最强的抗炎药物
炎症因子
诱导抗炎症因子
抑制炎症因子（PLA2,NF-κB）
炎症细胞
中性粒细胞数目增加，但功能降低
淋巴细胞凋亡增加
免疫抑制
抗过敏作用（肥大细胞）
抗休克
扩张痉挛的微循环
稳定溶酶体膜
提高对内毒素的耐受力
其他作用
退热
刺激骨髓造血功能（增加红细胞、血小板）
兴奋中枢
骨质疏松（激活破骨细胞，抑制成骨细胞）
与高血压、冠心病、糖尿病有关
临床应用
严重感染，炎症后遗症
自身免疫性疾病/过敏性疾病/器官移植
休克（过敏性休克）
血液病
局部应用
替代治疗
他克莫司（tacrolimus，FK506）
器官移植首选
肝脏，心脏，肾脏，骨髓，肾毒性
腹泻、肝损伤，皮疹
不良反应
- 长期大剂量不良反应
- 停药反应
长期大剂量不良反应
类肾上腺皮质功能亢进综合征
诱发、加重感染
诱发加重溃疡
糖尿病、高血压、动脉粥样硬化
骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓
精神失常
停药反应
肾上腺皮质功能减退
肾上腺危象
反跳现象
类风湿关节炎（RA）
RA定义：一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的全身性自身免疫性疾病
疾病特点：主要侵犯外周关节，但亦累及肺、心、神经系统、血液、眼等
病理特征：滑膜细胞增生，炎症细胞浸润，血管翳形成，侵蚀入骨及骨组织
疾病进程：滑膜持续炎症，导致关节结构破坏、畸形和功能丧失
全球：0.5-1% 1
中国：0.42%，病人总数500万 2-3
白人：0.5-1%，黑人：0.6-0.9% 1
男：女=1：4.03 4
RA病因
遗传易感（先天）
单卵双胎（相同基因组）同病率12-15% > 双卵双胎3.5%；一级亲属OR=4.4;
HLA易感基因：HLA-DR4，患病OR=4-5，易感表位：HLA-DRB1*01 & *04;
❶关节破坏相关：TNFAIP3；❷种族相关：亚裔PADI4；❸疾病活动相关：FOXO3;
表观遗传学（先天+后天） 2
遗传学之外，不依赖于DNA序列的，而且可以稳定遗传的研究
DNA甲基化修饰→抑制基因表达及细胞分化：RA滑膜→Dnmt1 DNA低甲基化→滑膜增殖
抑制组蛋白去乙酰基酶→滑膜增殖减少：RA滑膜→过量表达去乙酰基酶→滑膜增殖
特定microRNA→抑制细胞周期：RA滑膜→microRNA-124a减少→滑膜增殖
环境因素：still controversial 1
- “瓜氨酸化”的生理过程
- 定义：PAD酶诱导→精氨酸转化→瓜氨酸→蛋白质结构变化（40年前）
- 发生条件：并非RA特有，通常在极端条件下发生（如在细胞凋亡、坏死时），这时细胞内Ca2+浓度达到胞外浓度，PAD酶激活，从而发生瓜氨酸化。
- 结构→功能：高度瓜氨酸化（>10%）可完全破坏蛋白质结构，使其变性；
RA滑膜炎和关节破坏（微观）：组织学特征
RA的关节内及关节外表现
RA的关节内表现
晨僵，疼痛、压痛，关节肿胀，骨质疏松，关节畸形
RA关节内表现及受累部位
正常关节
尺侧偏（MCP joint ulnar deviation, MCP）
鹅颈样畸形 & 纽扣花样畸形（晚期）
关节积液：浮髌征阳性
(骨量减少) (骨质疏松)
RA的关节外表现
类风湿结节病，类风湿血管炎，肺损害，心脏损害，胃肠道表现
肾损害，神经病变，血液系统病变
类风湿结节病 & 血管炎
类风湿结节病
多位于关节隆突或受压部位皮下，提示病情活动。。结节性肺病
原因：细胞因子介导的结缔组织增生
血管炎
可出现在任何系统
RA的肺损害
间质性肺炎和肺纤维化
主要导致弥散功能下降。。原因：吸烟→肺泡→瓜氨酸化→ACPA
肺结节样改变
单发或者簇状聚集，需注意与恶性疾病鉴别
胸膜炎
肺动脉高压
RA多系统受累：心，肾，胃肠，神经系统
心血管系统：动脉粥样硬化，心包炎，心肌炎，肉芽肿性主动脉炎和瓣膜病变等
原因：1.共病？；2.血管炎？
胃肠道表现：上腹痛、恶心、黑便等，注意抗风湿病药物的损伤
肾损害
抗风湿病药可能引起肾损害，长期RA可并发淀粉样变
原因：结缔组织变性分解，淀粉样纤维沉积在各个器官？
神经病变
脊髓受压：由颈椎骨突关节的类风湿病变引起
腕管综合征：正中神经在腕关节处受压引起（尺N、桡N）
多发性神经炎：小血管炎的缺血性病变引起
RA多系统受累：血液系统 & 干燥综合征
血液系统病变
与病情活动相关：正细胞正色素性贫血 & 血小板增多
Felty综合征：RA伴有脾大，中性粒减少（亚重RA亚型，病因不明）
副蛋白血症：r球蛋白↑，预后不佳
继发干燥综合征
约30-40%继发干燥综合征
表现：干燥性角结膜炎和口干、眼干
诊断
RA血清中自身抗体早于临床症状、影像学及组织学变化出现
类风湿因子（rheumatoid factor, RF ）
定义和分型
体内产生的以变性IgG为抗原的一种抗体，故又称抗抗体
RF是抗血清中IgG分子Fc段上抗原表位的一种自身抗体
主要有IgG、IgM、IgA 3型
人体内普遍存在着类风湿因子，并起着一定的生理作用
只有当类风湿因子的量超过一定滴度时，才称为阳性
抗环瓜氨酸多肽抗体（CCP ）
定义，类型与来源
以环化瓜氨酸多肽（CCP）为抗原的，以IgG型为主的自身抗体；
抗CCP抗体是由RA患者B淋巴细胞自发分泌的；
其它疾病患者和正常人体内，B淋巴细胞并不会自发分泌抗CCP抗体
异常结果的意义
是RA最特异的诊断标志物
早诊断：RA发病前几年，体内即出现CCP抗体
预测发病风险：随着疾病发展并持续升高，直到达到RA标准
与RA活动相关：CCP阳性与骨侵蚀程度相关，提示预后不良
抗CCP抗体+的RA骨强度下降, 与骨质疏松性骨折发生有关
RA的自然病程–仅控制炎症不行
影像学检查
关节X线检查：关节病变的分期
I 期 关节端的骨质疏松；
II期 关节间隙因软骨的破坏而变得狭窄；
Ⅲ期 关节面出现虫凿样破坏性改变；
Ⅳ期 关节半脱位和关节破坏后的纤维性和骨性强直
MRI：可以显示关节软组织早期“滑膜炎”
：较传统X线更早检出骨质侵蚀，早期可显示滑膜、肌腱等病变
关节超声：关节侵蚀、积液、亚临床滑膜炎
可以早期发现滑膜病变和骨侵蚀性改变，比X线敏感
CT：可以显示在X线片上尚看不出的骨3破坏，ECT：可显示全身骨骼及关节情况
Early-RA分类标准
1、晨僵≥30分钟
2、多关节炎：14个关节区中至少3个以上部位的关节炎
3、手关节炎：腕、掌指或者近端指间关节至少一处关节肿胀
4、类风湿因子（RF）阳性
5、抗CCP抗体阳性
*14个关节区包括双侧肘、腕、掌指、近端指间、膝、踝和跖趾关节
*≥3条可诊断RA。敏感性84%；特异性87%
治疗
RA的对症治疗：非甾体抗炎药 (NSAIDs )
作用机制：通过抑制环氧酶(COX)的作用，减少前列腺素合成，产生抗炎止痛作用。COX有两种同功酶 (COX-1，COX-2)
不足：不能更改病程和预防关节破坏
不良反应：胃肠道反应、水肿、血压升高、血细胞减少、凝血障碍、肝肾损害等
注意事项：剂量个体化， 只有在一种NSAIDs足量使用1-2周后无效才更改为另一种，不宜同时服用两种NSAIDs。老年人宜选择半衰期短的NSAIDs
RA的对症治疗：糖皮质激素(glucocorticoid,GC)
强大的抗炎作用，可迅速缓解关节炎症状，改善关节功能。在DMARDs起效前发挥“桥梁”作用
适用于有关节外症状者、关节炎明显或急性发作者、关节腔注射
GC治疗RA的原则：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用
不良反应：向心性肥胖，痤疮，并发或加重感染，高血压，高血糖，精神症状等
RA的免疫治疗：改变病情抗风湿药 (DMARDs)
DMARDs具有改善和延缓病情进展作用，较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药
RA一经诊断即开始DMARDs治疗。首选甲氨蝶呤（MTX），并将其作为联合治疗的基本药物。
如患者对MTX不能耐受，可改来氟米特或其他DMARDs
复习思考题
1、RA有哪些临床表现？（Felty综合征）
2、类风湿关节炎诊断标准？RA的鉴别诊断有哪些？
3、试述RA的治疗药物有哪些？
4、影响RA预后的因素有哪些？
5、RA的影像学分期？关节功能障碍分级？
系统性红斑狼疮(SLE)
SLE是致病性自身抗体、免疫复合物形成介导器官、组织损伤的自身免疫病
SLE患者血清具有以抗核抗体为主的多种自身抗体
SLE好发于20～40岁的育龄女性
我国的患病率为30.1-70.4/10万
确切病因未明，与多种因素有关
1.遗传：
I级亲属(8倍); 单孪双生:双孪双生 5-10:1
易感基因：HLA- Ⅲ类 C2,C4
HLA-Ⅱ类的DR2，DR3频率异常，
2.环境因素：紫外线、药物、化学试剂 、微生物病原体等
3.雌激素：发病在更年期前女性多，男:女=1:9
发病机制
外来抗原引起B细胞活化，患者免疫耐受性减弱，APC（抗原提呈细胞）提呈抗原使T细胞活化，后者刺激B细胞产生大量自身抗体，引起组织损伤。
1.致病性自身抗体
抗ds-DNA抗体, 抗血小板抗体, 抗红细胞抗体, 抗SSA抗体, 抗磷脂抗体 抗核糖体抗体
2.致病性免疫复合物 免疫复合物沉积组织造成损伤
免疫复合物清除异常、形成过多、 IC大小不当而不能被吞噬或排出
3. T细胞和NK细胞功能失调， 不能抑制CD4+T细胞
病 理
主要病理改变为炎症反应和血管异常
中小血管:（1）免疫复合物沉积：抗体直接侵袭
（2）管壁炎症和坏死：继发血栓，组织缺血和功能障碍
临床表现
1、全身症状：发热、疲倦、乏力、体重下降等
2、皮肤黏膜：（80％患者）皮疹
颊部蝶形红斑，最具特征性
亚急性皮肤型红斑狼疮
盘状红斑 ,狼疮性膜炎 ，冻疮样狼疮
光敏感, 脱发, 甲周红斑，网状青斑, 雷诺现象
3.浆膜炎：胸腔积液，心包积液
4.肌肉骨骼：关节痛，但红肿少见，股骨头坏死，肌痛，肌炎
5、狼疮肾炎（LN) 最常见受累器官
约28-70％患者有LN的临床表现，浮肿、尿异常、氮质血症、肾性高血压、尿毒症
表现为慢性肾炎型、肾病综合征型，偶可为急进性肾炎型
有平滑肌受累者出现输尿管扩张和肾积水
6、心血管
1.心包炎 纤维蛋白性心包炎、渗出性心包炎
2.心肌损害 10% 心前区不适,心衰
3.心瓣膜病 疣状心内膜炎,瓣膜赘生物(二尖瓣后叶的心室侧)
4.血管病变：冠状动脉 心绞痛, 心梗
7、肺
1. 35%患者有双侧中小量胸腔积液
2. 狼疮性肺炎。。3. 肺间质性病变 (磨玻璃样变化, 纤维化)
4. 弥漫性肺泡出血（2%)。。5. 肺动脉高压
8、神经精神狼疮（neuropsychiatric lupus，NP）– 提示SLE病情活动
中枢神经受累:
无菌性脑膜炎, 脑血管病变, 狼疮性头痛, 运动障碍 ，癫痫, 意识错乱,认知功能减退,精神病
外周神经受累:
格林巴利综合征, 重症肌无力, 颅神经病变
机制
1.脑局部血管炎、微血栓,。2.心瓣膜赘生物脱落
3.针对神经细胞的自身抗体。 4.抗磷脂抗体综合征
9、消化系统 症状与肠壁和肠系膜血管炎有关
1. 约30%患者有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等。。 2. 部分患者血清转氨酶升高
3. 少数并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻。。4. 失蛋白肠病
10、血液系统
1.贫血：60%活动期SLE，10%为AIHA，Coombs试验阳性
2. 白细胞减少：40%患者，ANCA可能阳性
3.血小板减少：20%患者，
机理:抗血小板抗体阳性, 抗磷脂抗体综合征,骨髓巨核细胞成熟障碍
4.淋巴结肿大：20%患者，淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎
5.脾大：15%患者
11.抗磷脂综合征 （APS)
临床表现
动脉和（或）静脉血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，血清抗磷脂抗体阳性
APS出现在SLE者为继发性APS
12.干燥综合征（ SS）
1.SS主要累及外分泌腺体的慢性自身免疫性炎症 ：分为原发性和继发性
2. 约30%的SLE患者有继发性SS，表现为 ：口干、眼干，腮腺肿大，
3. 抗SSA抗体、抗SSB抗体
13、眼：
约15%患者有眼底变化,如视网膜出血、视网膜渗出、视盘水肿、视网膜血管炎
影响视力,重者致盲
实验室和其他检查
血常规异常
尿常规异常：血尿、蛋白尿、管型尿等
血生化指标异常：白蛋白，球蛋白，严重肾损害者尿素氮，肌酐
血沉增快
自身抗体
（一）抗核抗体谱
1.抗核抗体（ANA）：是筛选结缔组织病的主要试验,见于几乎所有的SLE患者，特异性低
2. 抗dsDNA抗体：诊断SLE的标记抗体之一，，多出现在SLE的活动期
3. ENA抗体
（1）抗Sm抗体：SLE标记抗体。特异性99％，敏感性25％。
（2）抗RNP抗体：阳性率40％,与雷诺现象和肺动脉高压有关.
（3）抗SSA(Ro)抗体：与光过敏,血管炎,新生儿狼疮有关
（4）抗SSB(La)抗体：与干燥综合征有关
（5）抗rRNP抗体：阳性说明病情活动，提示易患NP狼疮或
其他重要内脏的损害
（二）抗磷脂抗体：抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等
（三）抗组织细胞抗体：
抗红细胞膜抗体，Coombs试验阳性，抗血小板相关抗体，，抗神经原抗体多见于NP狼疮
（四）其他：类风湿因子。。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）
补 体
常用的有总补体（CH50）、C3、C4的检测
1. C3下降是SLE活动的指标之一
2. C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表现
X线平片、MRI、CT有助于早期发现器官损害
超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断
SLE分类标准(美国风湿学会1997年修订）
如果11项中有≥4项阳性者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE。
1.颧部红斑。。2.盘状红斑
3.光过敏。。4.口腔溃疡
5.关节炎。。6.浆膜炎
7.肾病变
8.神经系统病变
9.血液系统异常
10.免疫学异常 (抗dsDNA抗体,,抗Sm抗体,抗磷脂抗体)
11.抗核抗体阳性 (Positive antinuclear antibodies)
SLE病情的判断
1.疾病的活动性，活动性指标：
临床症状(新出现皮疹等)，尿蛋白增多，抗ds-DNA抗体，补体C3,C4
ESR ，CRP，高球蛋白血症，类风湿因子阳性，CSF变化
2.疾病的严重性(脏器功能状态和不可逆损伤)
依据受累器官的部位和程度，伴心、脑、肾等主要脏器受累，发生AIHA或血小板减少伴出血倾向时表明病变严重
3.并发症
动脉粥样硬化、感染、高血压、糖尿病等合并症使病情加重
鉴别诊断
1.各种皮炎，2.类风湿关节炎及其他结缔组织病，3.原发性肾小球肾炎
4.特发性血小板减少性紫癜，5.癫痫病、精神病，6.药物性狼疮
治 疗
1.目前不能根治，但可达到长期缓解
个体化治疗，肾上腺皮质激素+免疫抑制剂是主要的治疗方案
2.治疗原则：
1)急性活动期 积极用药诱导缓解;，2)病情缓解后，则接受维持性治疗.，3)防治药物副作用
一般治疗
1.心理治疗，使患者建立乐观情绪2.急性活动期要卧床休息
3.避免诱发因素和刺激：药物，阳光曝晒和紫外线照射，防治感染
对症治疗
发热关节痛 非体类抗炎药，高血压，血脂异常，糖尿病，骨质疏松，神经精神症状
3.糖皮质激素（GC）
根据病情以及对激素的反应行个体化使用
对不甚严重病例，泼尼松每日0.5-1mg/kg，晨起顿服，病情稳定后2周或治疗6周后逐渐减量，每1～2周减少10％，如病情允许<10mg/d 长期维持
激素冲击疗法：用于急性暴发性危重SLE，甲泼尼龙 500-l000mg/d，连用3-5天，接着泼尼松治疗
不良反应
向心性肥胖、血糖升高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等，应密切监测
常用激素的等效剂量：泼尼松5mg、甲泼尼龙4mg、地塞米松0.75mg
大剂量激素联用免疫抑制剂治疗4～12周，激素在病情允许情况下，宜尽快减小剂量
4.免疫抑制剂
较严重SLE，应用激素联合免疫抑制剂
诱导缓解首选CTX 或MMF，羟氯喹在诱导缓解和维持期用
（1）羟氯喹(hydroxychloroquine)
对皮疹、关节痛及轻型患者有效，可能对视力有影响
（2）霉酚酸酯(MMF) 可与激素或其他免疫抑制剂同时应用
（3）环磷酰胺（CTX）
CTX冲击疗法，每次剂量10～16mg／kg，每2～4周1次，6次后，改为每3个月1次，至活动静止后1年
副作用:胃肠道反应、脱发、肝损害及骨髓抑制等，当血白细胞<3×109／L时，暂停使用
（4）硫唑嘌呤（azathioprine）
疗效不及CTX好，适用于中等严重病例，脏器功能恶化缓慢者，剂量每日口服2mg／kg
（5）环孢素（cyclosporin）
每日3-5mg／kg，分2次服，3个月后渐减量，维持治疗，注意肝、肾损害
(6) 他克莫司, MTX, 来氟米特：雷公藤总甙 不良反应较大，如对性腺的毒性
5.大剂量免疫球蛋白
IVIG静脉注射适用于某些病情严重而体质极度衰弱者或（和）并发严重感染者
每日0.4g/kg，静脉滴注，连用3～5天
6.生物制剂治疗
抗CD20单抗(利妥昔单抗, rituximab)。。Belimumab (贝利木单抗, anti-BAFF)
泰它西普（Telitacicept,重组人B淋巴细胞刺激因子受体-抗体融合蛋白
SLE与妊娠
安全妊娠
1.没有中枢神经系统、肾或心脏损害;2.仅小剂量泼尼松维持﹤= 10mg/d;3.病情缓解半年以上
1.非缓解期SLE易流产、早产或死胎
2.妊娠可诱发SLE活动，特别在妊娠早期和产后6周
3.有习惯性流产病史或抗磷脂抗体阳性者，妊娠时应服低剂量阿司匹林（50mg/d）或用低分子肝素
4.激素通过胎盘时被灭活（但地塞米松和倍他米松例外），不会对胎儿有害，妊娠时及产后1个月内均可按病情需要给予激素治疗
5.产后避免哺乳
预后
差：①血肌酐已升高；②高血压；③心肌损害伴心功能不全；④严重NP狼疮
死亡原因
急性期:SLE本身病变者约占半数。肾衰竭、狼疮性脑病和肺动脉高压。SIE并发症者约占半数，主要是感染。。远期死亡:慢性肾衰竭,冠心病,药物副作用.
干燥综合征
定义：一种以侵犯外分泌腺体、B淋巴细胞异常增殖、组织淋巴胞浸润为特征的弥漫性结缔组织病
任何年龄均可发病，17岁以下病人少见，其中在老年人群多发；女:男= 9:1, 多见于40~50岁的绝经期妇女, 成年女性人群中的患病率为0.5~1%
受损组织大量淋巴细胞浸润：
外分泌腺体，血管炎，B淋巴细胞增殖
临床表现
隐匿起病，临床表现轻重不一，部分患者表现为口干、眼干等局部症状；部分患者以重要脏器损害为首发
80%以上患者出现干燥、疲乏和疼痛
口干燥症
有70％～80％病人诉有口干，不一定是首发症状。。 “猖獗性龋齿”
成人腮腺炎，，舌干，有皲裂、舌乳头萎缩，舌痛
眼干燥症
因泪腺分泌的粘蛋白减少而出现眼干涩、异物感、泪少等症
状，严重者哭时无泪。部分病人有眼睑缘反复化脓性感染、
结膜炎、角膜炎等。
皮肤粘膜（左），关节肌肉病变，消化系统（下）：
肾小管间质病变
肾小管酸中毒(RTA)
一类由于近端肾小管HCO3-重吸收和(或)远端肾小管泌H＋功能障碍引起的临床综合征
干燥综合征是RTA的主要病因
高氯性代谢性酸中毒（AG间隙正常），，尿PH升高（常>6.0）（反常碱性尿）
常伴有低钾血症，可发生肌无力/瘫痪
肺部损害
（重视间质性肺炎（ILD）- 死亡的主要原因之一）
气道病变：支气管炎，肺大泡
间质血管病变：肺动脉高压，肺间质病变
应考虑合并ILD：
HRCT：胸部高分辨率CT
肺动脉高压(PAH)
• 海平面下、静息时右心导管测量平均肺动脉压（mPAP）≥25mmHg
• 早期症状缺乏特异性，一般表现为劳力性呼吸困难和疲乏
• 超声心动图是临床上最常用的肺动脉高压的筛查诊断及病情评价方法
• 胸部CT有利于肺动脉高压的早期识别筛查
CT增强：肺动脉管腔直径大于主动脉（PA/A比值≥1）或肺动脉主干直径＞29mm，即可诊断为肺动脉高压（诊断PAH的敏感性达87%，特异性为89%）
神经系统损害
周围神经病变：感觉及运动神经损害，颅神经损害：三叉神经
自主神经的损害：瞳孔改变、无汗及尿便障碍
中枢神经病变
局灶性：运动和（或）感觉缺陷、失语和（或）构音障碍、癫痫发作，可以急性脑血管病形式发作
弥漫性：头痛、疲劳、情绪紊乱、急性或亚急性脑病、无菌性脑膜炎、运动障碍、认知功能障碍、脑卒中、脑出血
视神经脊髓炎（NMO）：以视神经炎和横贯性脊髓炎同时或者短期内相继发生为特征
血液系统受累
血细胞减少：一系或多系
高丙种球蛋白血症。。冷球蛋白血症
淋巴系统肿瘤
良性（反应性增生）→（风险是正常人群的20—44倍）
恶性（NHL+MALT（粘膜相关淋巴样肿瘤）+MM）
诊断性检查
尿、便常规：异常：尿pH＞6
血常规：血糖、电解质、血沉、CRP、补体异常
影像学：胸部高分辨CT提示肺间质改变，肺纤维化
血清免疫学检查：免疫球蛋白测定及蛋白电泳，出现高免疫球蛋白血症
肝、肾功能：转氨酶异常；肌酐、尿蛋白异常
口干燥症检查：唾液流率；腮腺造影；唇腺活检
眼科检查及评估
症状评估：眼部不适和视觉障碍，以及确定泪液分泌不足和泪液蒸发过强的影响（眼部症状包括干涩感、烧灼感、异物感、针刺感、眼痒、畏光、眼红、视物模糊、视力波动等）
CASE 辅助检查
血尿常规：血常规 WBC 3.2×10 9/L，尿常规 PH 8.0；余正常
肝肾功能电解质：K 3.1mmol/L，余正常
血气分析：PH 7.32，PO2 88mmHg，PCO2 45mmHg，SBE -5.6mmol/L
免疫相关：IgG 25.6g/L，IgM、IgA正常；补体C3、C4正常
ANA 斑点型，1:3200，抗ds-DNA（-）抗SSA（+），抗SSB（+）
胸部高分辨CT：双肺间质病变，可见多发肺大泡，双下肺明显
眼科检查：滤纸试验（schirmer test）(+): 2mm/5min，泪膜破裂时间3秒，角膜染色（+）。
唾液腺ECT：唾液腺分泌功能下降，符合干燥综合征表现
2002年干燥综合征国际分类标准
CASE主要受累脏器？
外分泌腺：主要为唾液腺和泪腺，临床表现为口眼干，眼部异物感，吞咽干食需水送服，
唾液腺检查及眼科相关检查也支持
皮肤黏膜：主要表现为紫癜样皮疹。患者血小板正常，IgG升高明显，故考虑为高球蛋白
血症引起的紫癜样皮疹
肾小管酸中毒：临床表现为低钾、反常性碱性尿，血气分析提示酸中毒。如行氯化铵负荷
试验能进一步明确。血气分析：PH 7.32，PO2 88mmHg，PCO2 45mmHg，SBE –
5.6mmol/L
间质性肺炎：临床表现为干咳、活动后气促，肺部高分辨CT提示间质性肺炎
治疗
pSS目前尚无满意的治疗措施，患者异质性强，主要分为局部症状治疗和系统症状治疗
口眼干的治疗：人工泪液，CyA眼液（严重者），匹罗卡品
基础治疗：羟氯喹（HCQ）
重要脏器损伤的治疗：激素+免疫抑制剂，生物制剂（B细胞）
常用免疫调节/免疫抑制药物：羟氯喹、甲氨蝶呤、来氟米特、
吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素、艾拉莫德等
死亡原因： 肺纤维化，肺动脉高压，肾功能衰竭，恶性淋巴细胞增殖，中枢神经病变
强直性脊柱炎
【掌握】强直性脊柱炎的临床表现、诊断与鉴别诊断。
【熟悉】强直性脊柱炎的病理特点、实验室及其他检查、治疗。
脊柱关节病(SpA)
脊柱关节炎是一类以累及脊柱、关节韧带和肌腱为主要表现的慢性炎症性风湿病的总称
强直性脊柱炎是本组疾病的原型：
反应性关节炎（ReA）/Reiter综合征（RS）
银屑病关节炎（PsA）
炎性肠病关节炎（IBDA）
幼年脊柱关节炎（JSpA）
未分化脊柱关节炎（USpA）
脊柱关节病的共同特征
• 最突出特征：中轴关节炎（骶髂关节炎）
• 炎性外周关节炎常为病程中的突出表现
• 有家族聚集发病倾向
• 与HLA-B27有不同程度的关联，其中以AS和RS尤为密切
• 血清类风湿因子阴性
• 病理变化集中在肌腱端周围和韧带附着于骨的部位（附着点炎）
• 炎性病变亦可发生在眼、主动脉瓣、肠道和皮肤
• 常有以下表现的单独出现或重叠存在：银屑病样皮疹或指甲病变，眼炎，口腔、
肠道和生殖器溃疡，尿道炎、前列腺炎、结节性红斑、坏死性脓皮病或血栓性静
脉炎
性别：男：女=10：1
年龄：多发于15-30岁的青壮年，16-25岁组发病率最高
种族：高加索人群0.2%，我国约0.3%
发病机制
1.遗传：AS患者HLA-B27阳性率约为90%，患者一级亲属中高达11%～25% ，
而正常人为4%左右。但其遗传方式仍未完全清楚。
2.环境学说：环境因素中，肠道及泌尿系统的肺炎克雷伯菌、致病性肠道细菌和
衣原体等造成的感染和AS的发病关系最为密切。HLA-B27与肺炎克雷伯菌之间
存在分子模拟现象。
3.免疫学异常：患者可有血清免疫球蛋白、循环免疫复合物、炎性细胞因子水平
升高。
附着点炎
炎症-侵蚀-骨化-再侵蚀骨化
骨化的进展：•肌腱附着处骨化，•关节囊骨化，•关节内软骨内骨化
韧带骨赘的进展
椎体角的骨炎 -反应性的硬化 (shiny corners) -进一步侵蚀- 椎体方形变-骨桥形成
临床表现
炎性腰背痛
起病年龄<40岁。。>3个月。。隐匿起病。。活动后减轻，休息无缓解
晨僵。。 夜间痛。。交替性臀部疼痛。。NSAIDs有特效
HLA-B27阳性。。有SpA家族史。。ESR/CRP升高
足够量的非甾类抗炎药24～48h症状几乎完全缓解,停药24～48h又出现
1) 中轴骨骼
骶髂关节 – 双侧，对称性。。脊柱 – 椎体终板,后部韧带附着端。。椎肋关节
2)周围骨骼
髋关节，膝关节，跟腱（Achilles tendons），足底筋膜（Plantar fasciitis）
外周关节受累是AS常见的脊柱外表现，25%~45%的AS患者先出现外周关节受累症状
其中髋关节受累的发生率为25%~35%，约30%的髋关节受累者最终发生骨性强直，是致残的重要原因
约94%的髋关节病变出现在发病后的前5年内
• 其中47%~90% 双侧髋关节受累
• 腹股沟、髋部疼痛及关节屈伸、旋转、内收和外展活动受限，负重体位（站
立、行走或持重时）疼痛
• 继续发展会导致髋部屈曲挛缩
• 最后髋关节出现骨性强直
关节外表现
眼：反复发作的葡萄膜炎或虹膜炎
心血管：主动脉炎、主动脉瓣关闭不全、心脏传导系统受累
消化系统：炎性肠病
皮肤指甲：银屑病、指甲病变
呼吸系统：肺间质病变(顶叶/上叶) 、囊肿形成、实质破坏
肾脏：慢性肾功能不全、IgA肾病 、肾淀粉样变性
神经系统：压迫性脊神经炎、马尾综合征（较罕见）
实验室检查
• 活动期可有ESR、CRP、血小板和血清IgA的升高
• 类风湿因子阴性
• 90%患者HLA-B27阳性
放射学骶髂关节炎是诊断的关键！
早期MRI：
附着端炎，，骨水肿/骨髓水肿，，滑膜增厚，强化
中晚期CT/X线：
骶髂关节 － 硬化、破坏、骨性强直，，股骨粗隆骨质侵蚀
椎体骨质吸收－方椎，，韧带、肌腱骨化 － 竹节椎，，椎间小关节破坏、强直
X线改变具特征性，敏感性低，骶髂关节炎的X线分级
Ⅰ-Ⅱ级X线表现不明显时，可检查CT及
MRI：
后期可观察到脊柱强直等典型表现
早期主要观察骶髂关节的滑膜关节部分(前下部1/3至1/2部),尤其注意髂骨面病变(有
无边缘侵蚀和糜烂)
CT表现
观察骶髂关节能显示平片难以发现的早期软骨下骨侵蚀和囊变
骶髂关节边缘呈毛刷状和锯齿状，关节间隙宽窄不均；重者关节间隙可完全消失
腰椎椎间小关节及椎板内面广泛的骨侵蚀伴硬化
MRI表现（推动了AS早期诊断）
骨髓水肿 最早期 活动性表现 伪影，，滑膜软骨异常，，骨质侵蚀
骨质软化，，软骨下脂肪浸润
MRI评估内容（2019ASAS共识）
脊柱关节炎（SpA）
脊柱关节炎是一类以累及脊柱、关节韧带和肌腱为主要表现的慢性炎症性风湿病的总称，我国患病率为1%左右
最典型的疾病是强直性脊柱炎
分为中轴型SpA和外周型SpA两类。
鉴别诊断：感染/结核、肿瘤、类风湿关节炎、骨关节炎、弥漫性特发性骨肥厚（DISH）
致密性骨炎、椎间盘突出、机械性腰痛，如：腰肌劳损、、坐骨神经痛
炎症和新骨形成是 AS 最典型的疾病特征
NSAIDs是AS的一线治疗药物： 抑制炎症过程，减轻关节疼痛、肿胀及晨僵
NSAIDs通过抑制环氧合酶（COX)来抑制炎症的前体前列腺素的合成及抑制中性粒细胞的功能，从而发挥抗炎的作用
NSAIDs使用的基本原则是：品种个体化，剂量个体化，不联用，髙危人群慎用
未显示出延缓影像学进展作用
治疗——TNF抑制剂/IL-17A抑制剂，TNFi 显著延缓 AS 患者影像学进展
